早产儿血清血红素加氧酶-1与支气管肺发育不良的关系

徐佳瑶 蔡瑞瑞 雷冰 尚利宏

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)是早产儿的一种严重疾病，易引起早产儿早期死亡[1]。近年来，随着围生医学及新生儿诊疗技术的进步，早产儿存活率明显提高，然而，BPD的发病率却居高不下[2]。目前，BPD的病因及发生机制仍不明确，缺乏确切的防治手段。血红素加氧酶-1 ( heme oxygenase-1, HO-1 )是血红素代谢的限速酶，在大多数组织细胞中可被氧化应激和炎症诱导表达，而BPD的发生可能与炎症反应相关[3]。本文通过分析早产儿血清中HO-1水平，初步探讨HO-1与BPD的关系，以期早期诊断BPD并行早期干预，改善患儿预后。

资料与方法

一、研究对象

选取我院2019年01月至2019年12月胎龄≤32周、出生体重≤1500g且住院治疗时间≥28 d的早产儿为研究对象，行前瞻性研究。共256例符合条件，纳入研究。根据是否患BPD分为BPD组(n=66)和非BPD组(n=190)；BPD组根据氧疗情况分为轻度BPD组(n=38)和中/重度BPD组(n=28)；从非BPD组中筛选出60例与BPD组一般情况无统计学差异的患儿作为对照组。BPD诊断及分度标准参照美国国立儿童健康和人类发展研究院对BPD的定义[4]。排除标准：(1)合并严重先天畸形；(2)患有遗传代谢病或染色体病。

二、研究方法

包括收集孕母及患儿临床资料和血标本采集及保存。孕母一般情况：如分娩方式、是否合并胎膜早破、宫内窘迫等；患儿临床情况：如性别、体重、胎龄、是否合并新生儿窒息、氧疗情况等。在早产儿出生时及生后2周留取静脉血，离心5min，分离血清，置-80℃冰箱保存，采用酶联免疫吸附试验检测BPD组与对照组血清HO-1水平。

三、统计学方法

结 果

一、不同组别孕母及早产儿临床资料比较

BPD组与非BPD组早产儿孕母剖宫产、宫内窘迫、合并妊娠期糖尿病等之间的差异均无统计学意义(P>0.05)。与非BPD组相比，BPD组平均胎龄及平均出生体重较小，合并新生儿窒息比例及RDS Ⅲ～Ⅳ级比例较高，机械通气时间、总氧疗时间及生后2周抗生素使用时间较长，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

二、早产儿血清HO-1水平比较

从非BPD组早产儿中共筛选出60例作为对照组(见表2)。出生时血清HO-1水平：BPD组与对照组相比、轻度BPD组与中/重度BPD组相比，差异均无统计学意义(P>0.05)；生后2周血清HO-1水平：BPD组与对照组相比、轻度BPD组与中/重度BPD组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)(见表3、4)。

表1 BPD组与非BPD组早产儿临床情况比较

表2 BPD组与对照组早产儿一般情况比较

表3 BPD组与对照组HO-1水平比较

表4 BPD组内轻度组与中/重度组HO-1水平比较

讨 论

BPD的发病机制尚不明确，目前认为BPD是在遗传因素的基础上由多种因素导致而成[5]。有研究显示早产和低出生体重是BPD的重要危险因素[6-7]。这主要是由于出生体重低的早产儿，肺泡结构不成熟以及肺表面活性物质分泌不足，肺泡易萎陷导致功能不全，此时期早产儿必须通过长期的呼吸支持维持生命。而早产儿吸入过量氧气产生的氧自由基会激发炎症介质过度释放，引起细胞损伤，导致肺泡壁破裂、肺部炎性反应，进一步导致BPD的发生。另有研究表明BPD与感染、机械通气、氧化应激和高氧、动脉导管未闭、孕母绒毛膜羊膜炎、子痫前期等有关[7-9]。此外，研究报道分娩前羊水过少持续时间超过4天、早产儿白细胞介素-1、白细胞介素-6水平也是早产儿BPD发生的危险因素[10-11]。本研究显示除外胎龄、出生体重及总氧疗时间，窒息、RDS Ⅲ～Ⅳ级以及生后2周内抗生素使用时间与BPD的发生显著相关。因此，临床工作中，应在早产儿生后早期积极行呼吸支持并治疗感染，但临床情况好转后，应尽可能缩短氧疗时间及抗生素使用时间，以减少BPD的发生。

血红素加氧酶( heme oxygenase, HO )是广泛存在的抗氧化防御酶之一，主要降解内源性铁原卟啉血红素，使血红素降解为亚铁离子、一氧化碳和胆绿素。其有三种活性亚型，HO-1、HO-2和HO-3。HO-1，即热休克蛋白32，是一种可诱导的血红素加氧酶的异构体，在应激条件下可被多种刺激如感染、细胞因子、紫外线照射等激活后，表达上调[12]，通过调节血红素或其降解产物的水平，从而起到抗炎、抗氧化和免疫调节的作用[13]。而肺氧化应激性损伤在BPD的发生发展中作用显著[14]。江晓琴等[15]学者研究发现，未完全发育的肺组织长期处于高氧条件下时，胞浆中的HO-1表达水平升高，表明HO-1与高浓度氧所致的肺损伤关系密切。另有研究表明，在机械通气所致肺损伤家兔体内，肺损伤并未随HO-1的表达增高而减轻，而外源性HO-1诱导剂可以上调HO-1表达并减轻家兔肺组织损伤，提示HO-1含量只有达到一定水平才能发挥其抗炎、抗氧化损伤的保护作用[16]。因此，合成和发现新的无细胞毒性的HO-1诱导剂可能是一种改善氧化损伤和炎症反应的创新策略[17]。

然而，尽管HO-1具有众所周知的抗炎和抗氧化作用，但当HO-1活性明显上调时，则起到相反作用，破坏细胞膜的完整性[18]，诱导细胞内不稳定的铁积累，导致ROS的大量产生[19]，Suttner等[20]研究亦证实了这一点。同时，这一效应被证明是导致LPS诱导的内毒素休克中观察到的细胞功能障碍的原因之一[21]。本研究发现生后2周时BPD组HO-1水平明显升高，且中/重度组较轻度组升高明显，表明早产儿血清中高水平的HO-1可能造成了肺组织的过氧化损害，从而促进了BPD的发生发展，提示HO-1的变化可为早期辅助诊断BPD提供帮助。

综上，早产儿生后早期血清HO-1可能参与调节BPD的发生和发展过程，对预测BPD的严重程度有一定的提示意义。