淋巴结清扫数量对pN0期非小细胞肺癌患者预后的影响

王芳 杨建美 陈建广 陈少平 王俊

肺癌是世界范围内发病率、死亡率增长最快，对人们健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一[1]。然而，许多患者在首次确诊时就处于进展期，这些患者中，大约只有25%～30%有机会接受根治性手术[2]。肺段切除合并纵隔淋巴结清扫是早期非小细胞肺癌(Non small cell lung cancer,NSCLC)的标准手术方式。准确的病理淋巴结分期，可以有效判断患者预后，无淋巴结转移的患者预后较好[3]。大约44%的病理淋巴结阴性的(pN0)NSCLC患者会在术后5年内死亡。这意味着对于pN0期NSCLC患者，可能存在淋巴结清扫范围过于保守的问题[4]。pN0患者在行根治术时，需要清扫多少淋巴结才能提高疗效，目前无统一规范[5]。近年来的指南中都开始强调切除足够数量的淋巴结。然而，在肺癌中，关于充分淋巴结清扫的最小淋巴结数目并没有明确的定义。在本研究中，我们通过回顾性分析，旨在确定pN0期NSCLC患者淋巴结清扫数目的预后价值，以期确定最佳的淋巴结清扫数目。

资料与方法

一、一般资料

选择2006年1月至2013年7月本院肿瘤科收治的536例pN0期NSCLC患者为研究对象。纳入标准：(1)年龄介于30～80岁。(2)首次确诊并手术。(3)均接受根治性切除和纵隔淋巴结清扫。排除标准：(1)合并存在其他系统的恶性肿瘤。(2)只接受了楔形切除或节段切除或仅接受探查手术。(3)T4期患者。(4)临床资料不完整。全组患者中，女性221人(41.2%)，男性315人(58.8%)。年龄36～82岁，中位年龄67岁。ⅠA期158例(包括T1aN0M0、T1bN0M0)，IB期103例(T2aN0M0)，ⅡA期122例(T2bN0M0)，ⅡB期153例(T3N0M0)；肿瘤部位左上叶99例，左下叶135例，右上叶112例，右中叶64例，右下叶126例。研究方案经我院研究伦理委员会批准，由于本研究的回溯性，免除了对患者个人书面知情同意的要求。

二、临床资料收集

通过病案管理系统收集患者的人口学信息及临床资料，包括患者年龄、性别、肿瘤大小、淋巴结转移情况、TNM分期。肿瘤浸润深度和区域淋巴结状况按国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会(UICC/AJCC)于2010年提出的第七版TNM分期系统进行分类。淋巴结拣获方法:手术医生分拣切除组织淋巴结并标记,病理医生二次筛选标本遗漏的淋巴结。所有拣获淋巴结由2名病理科医生确认并进行诊断分析。

三、随访

所有患者都通过门诊或电话随访，前2年每3个月复查一次，后3年每6个月复查一次，以后每年复查1次。总生存期(Overall survival,OS)定义为从手术日期到死亡或最后一次随访的时间。随访主要目的是确定淋巴结清除量对pN0非小细胞肺癌预后的影响，其次为临床病理资料与患者的OS之间的关系。

四、统计学分析

使用SPSS19.0版进行统计分析。采用χ2检验比较分类变量之间的差异，连续变量采用t检验和趋势检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，log-rank检验比较生存率差异。采用Cox比例风险模型对预后因素进行多因素分析。用受试者工作特征曲线(ROC)分析淋巴结清扫数目预测预后的价值。采用Logistic回归模型分析淋巴结清扫数与术后并发症发生率的相关性。所有统计检验均为双侧进行。P值<0.05为有统计学意义。

结 果

一、人口学和临床病理特征

所有患者的淋巴结清扫总数为7689个。检查淋巴结数中位数为14.6个(1～30个)。按淋巴结清扫数目分为3组：0～11组172例(32.1%)，12～16组201例(37.5%)，≥17组163例(30.4%)。不同淋巴结切除组患者在年龄、组织学类型、肿瘤大小、T分期等方面均有显著性差异(P<0.05)。在性别、肿瘤分级和辅助治疗等方面没有统计学差异(P>0.05)(见表1)。

二、淋巴结切除数量对患者生存率的影响

全组患者中位随访时间48个月(3～98个月)，随访率94%。全组患者5年OS为51.4%。0～11组、12～16组、≥17组患者的5年OS分别为46.2%、49.9%、58.7%。患者总体生存率随检查淋巴结数目的增加而依次增加，差异有统计学意义(χ2=5.126,P=0.009)，两两比较后发现，≥17组患者的OS显著好于0～11组(P<0.001)，但与12～16组的OS无明显差异P=0.076(见图1)。

表1 不同分组患者人口学和临床病理特征

图1 淋巴结切除数量对患者生存率的影响

三、影响患者预后的Cox多因素分析

单因素分析结果显示，肿瘤直径、T分期、淋巴结清扫数量、纵隔淋巴结清扫站数是NSCLC患者预后的影响因素(P<0.05)。以是否存活为因变量，上述因素为自变量，进行Cox多因素分析，结果显示，淋巴结清扫数量、T分期、肿瘤大小和纵隔淋巴结清扫站数是影响患者预后的独立因素(P<0.05)(见表2)。

四、ROC曲线分析淋巴结切除数量预测患者生存的价值

ROC曲线分析结果显示，淋巴结清扫数目≥17预测患者1年、3年、5年生存的曲线下面积分别为0.649(95%CI=0.556～0.741，P=0.002)、0.664(95%CI=0.574～0.755，P<0.001)和0.634(95%CI=0.543～0.726，P=0.006)，灵敏度分别为64.63%、67.07%、54.88%，特异度分别为61.67%、70.00%、76.67%(见图2)。

表2 影响患者预后的Cox多因素分析

五、淋巴结清扫数量对术后并发症的影响

全组患者术后并发症发生率为11.6%(62/536)，主要包括肺部感染18例、肺不张10例、呼吸衰竭7例、心律失常12例、心力衰竭5例、切口感染4例、低血3例压、血胸1例、脓胸1例、支气管胸膜瘘1例。以并发症发生为应变量，淋巴结清扫数目为协变量，Logistic回归分析显示，淋巴结清扫数目和纵隔淋巴结清扫站数对术后并发症发生率无明显影响(P>0.05)(见表3)。

图2 淋巴结清扫数目预测1年、3年、5年生存的ROC曲线

表3 淋巴结清扫数量对术后并发症的影响

讨 论

目前，术中清扫淋巴结数量对NSCLC分期和预后的影响存在一定争议，且仍然未有针对用于评价N分期准确性或识别高风险患者的最少淋巴结数量的推荐。有研究发现。淋巴结发生转移的肺癌患者术后5年生存率只有45.5%，远低于非转移患者 (55.1 % )。说明淋巴结一旦发生转移,则患者的预后明显差于非转移患者。淋巴结切除有可能是降低淋巴结转移的主要方法,通过淋巴结清扫,可以使患者获得较为理想的肿瘤控制效果,减少术后复发及转移,因此,淋巴结清扫被看成肺癌肿瘤中至关重要的一步[6]。

淋巴结清扫数量对病理分期和预后评估有很大的价值，适当数目的淋巴结清扫可以提高病理分期的可靠性和预后评估的准确性。欧洲胸外科医师学会建议pN0期患者至少切除6个淋巴结[7]；根据SEER数据库的研究，ⅠA或IB期NSCLC患者建议切除13～16个淋巴结[8]；有学者[9]建议至少切除11个或更多淋巴结。也有学者认为ⅠA期NSCLC患者至少要清扫15个淋巴结[10-11]。Osarogiagbon等[12]人的研究表明，对于pN0期NSCLC患者而言，20个淋巴结清扫量是最佳的。在我国胸外科专家何建行教授的带领下，全国多个医疗中心共同进行了一项纳入5729名NSCLC患者的研究队列，结果发现检出淋巴结总数与患者5年OS率呈显著正相关关系。截点分析发现，以14个淋巴结为界会产生最大的生存差异。因此，本研究以何建行教授的研究成果为参考，结合其他相关研究中最常用的分组标准，将全组患者按淋巴结切除数目分为3组：0～11组、12～16组、≥17组。

本研究全组患者的5年生存率为51.4%，与之前的研究结果相似。同时，多因素分析显示淋巴结清扫数目是pN0非小细胞肺癌的独立预后因素，增加淋巴结清扫数可提高总生存率。N1或N2期患者可能会因为可供分期的淋巴结数量有限而被错误地归类为N0期。如果更多的淋巴结被清扫，则可发现更多的阳性淋巴结。同时，常规的淋巴结病理切片可能会漏掉一些微小的肿瘤细胞，导致假阴性结果增加。Li等[13]人认为，常规病理结果认为是N0期NSCLC患者中有9.0%患者会有合并存在淋巴结微转移，这些患者的5年生存率明显低于无淋巴结微转移的患者。随着淋巴结清扫数目的增加，常规病理切片出现假阴性的概率可能会降低。根据本研究的结果，我们建议至少切除11个淋巴结进行病理检查。

本研究还发现，T分期、淋巴结清扫数量及肿瘤大小是影响pN0期NSCLC患者预后的独立因素。对于NSCLC患者，充分的淋巴结清扫意味着更准确的分期，有助于判断患者的真实预后。本研究ROC曲线分析结果也证实，淋巴结清扫数目≥17预测患者的预后有一定价值。因此，可以根据患者的分期提供更合适的治疗。因此，对于pN0期NSCLC患者应考虑扩大淋巴结清扫。目前胸外科关于淋巴结清扫的做法并不完全一致。通常，外科医生更倾向于系统性纵隔淋巴结清扫或淋巴结取样[14-16]。一些外科医生认为，扩大淋巴结清扫可能会增加术后并发症的发生率。但本研究发现，淋巴结清扫数目和纵隔淋巴结清扫站数对术后并发症发生率没有明显影响。Ramnath等[17]也报道称，系统性淋巴结清扫术延长了手术时间，但不增加并发症的发生率和术后住院时间。这与本研究结论一致。因此，我们认为，在精细手术基础上进行扩大淋巴结清扫范围并不会增加术后并发症。

淋巴结清扫的数量应作为评估淋巴结清扫质量的标准之一，以保证分期的准确性。本研究结果建议T1和T2期患者的淋巴结清除量至少为11个，而T3期患者至少为16个。但本研究属于回顾性分析，可能存在选择偏差，样本量有限。因此，我们的结果应该通过进行前瞻性的多中心研究来进一步证实。