基于数据挖掘的中医药治疗老年急性髓系白血病临床用药规律分析*

马小淋 李昌桂 邵雅聪 汪凯 张瑞峰 李晓靖 周永明**

(1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一种常见的血液系统肿瘤性疾病，好发于老年人，临床表现为感染、贫血、出血及髓外组织器官浸润等症状，病情发展迅速，异质性高，预后较差，目前临床上以年龄作为AML的分界依据，患者年龄≥60岁则为老年型AML[1-2]。其发病率随年龄的增长显著增长，老年AML占成人总体人数约2/3以上[3]，发病中位年龄约为65岁[4]。目前对于非急性早幼粒细胞白血病的AML患者的治疗主要是使用阿糖胞苷联合蒽环类药物的“3+7”强化诱导化疗方案。然而，强化疗通常仅适用于年轻和体能状态好的患者，大部分AML患者年龄在65岁以上且同时存在多种合并症，不适合高强度化疗，长期生存率仅为10%或更低[5-7]。由于该患病人群特殊的生理及病理特点，治疗上较年轻群体更为困难，是临床治疗难点，也正因如此，中医药介入老年AML的综合治疗中被寄予厚望[8]。随着临床研究的进展，中医药治疗老年AML方法较为丰富且副作用小，疗效显著，组方灵活，具有独特的优势。因此，本人通过检索、收集数据库中中医药治疗老年AML的医案，借助Excel和SPSS关联规则及聚类分析等工具，总结归纳中医药治疗老年AML的用药规律及特点，为老年急性髓系白血病的诊疗用药提供更进一步的参考和借鉴。

1 资料

1.1资料来源 以“白血病”及“中医”“中医药”“中药”“草药”“中西医结合”为主题词进行组合检索，分别检索中国知网(CNKI)、万方数据服务平台(Wanfang)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)1990年1月1日～2020年10月15日中医药治疗老年AML的文献，其中CNKI 2380篇、Wanfang 3873篇、VIP 1324篇、sinomed 523篇。所有文献均导入NoteExpress软件进行文献管理。

1.2文献纳入标准 ①所选文献均为中医药治疗老年急性髓系白血病的临床或验案研究；②文献明确提及患者诊断为“急性髓系白血病”，且年龄≥60岁，符合WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准(2017)[9]及成人AML指南[10]中老年AML的诊断标准，无其他严重的器质性病变；③方药组成明确完备；④文献明确疗效确切，治疗后病情明显好转。

1.3文献排除标准 ①疾病诊断不明确，或诊断明确而兼有严重的循环、呼吸、泌尿等系统器质性病变者；②方药为注射剂、外用膏剂等非口服剂型者；③未说明用药组成或方药不完整者；④方药组成相同者；⑤综述类文献；⑥治疗后无明显疗效者。

2 方法

2.1数据提取与规范化 按照纳入标准，进行文献检索，运用NoteExpress剔除内容相同及不符合研究的文献，共得到52篇文献、79条方药数据，将方药信息录入Excel 2016建立老年急性髓系白血病数据库。以上过程由两人独立评价，交叉核对，分歧则由第三方参与讨论。根据《中国药典》[11]和《中华本草》[12]对中药名称进行规范化处理，如“山茱萸”规范为“山萸肉”，余皆仿此，将高频药物信息按照二分类变量进行记录。并参照《中药学》[13]整理归纳药物的性味、归经及功效分类，进行频数统计。

2.2数据分析与挖掘

2.2.1药物频次分析 使用Excel 2016的数据透视表对老年急性髓系白血病数据库中79首方剂、219味中药的使用次数、性味归经和功效进行频数统计。

2.2.2关联规则分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori算法构建老年急性髓系白血病的关联规则模型，从项集中挖掘出有意义的关联，支持度表示药对同时出现的概率，设置为10%，置信度表示前项出现时后项出现的概率，设置为80%，将最终分析结果导入Excel。

2.2.3系统聚类分析 采用 IBM SPSS Statistics 25中的二分类变量资料Ochiai算法进行系统聚类分析，生成聚类树状图，根据性质亲疏程度将中药进行客观归类，形成药对和药组，距离越短说明药物间联系越紧密。

3 结果

3.1药物频次分析

3.1.1高频药物频数分析 共纳入治疗老年AML方剂79首，涉及药物219味，最多的药物为白花蛇舌草45次，药物使用频次前10位分别为白花蛇舌草、甘草、黄芪、当归、生地黄、茯苓、白术、党参、陈皮和太子参。使用频数≥10次的药物共31味，见表1。

表1 老年急性髓系白血病处方高频次药物分布(n≥10)

3.1.2药物功效分析 将药物根据功效分类后，使用Excel的数据透视表统计得出，治疗老年AML使用18类药物，使用频数最大的是补虚药(37.70%)，其次是清热药(27.40%)、利水渗湿药(5.58%)及化痰止咳平喘药(4.89%)等，见表2。

表2 老年急性髓系白血病处方常用中药功效分布

3.1.3药物性味归经分析 对治疗老年AML处方中219味中药的四气五味和归经进行频数统计分析，如图1、2所示，使用药物四气以寒、温、平药为主，五味以甘、苦、辛味为主，归经以肺、脾、肝经为主。

图1 治疗老年急性髓系白血病药物四气、五味分布图

图2 治疗老年急性髓系白血病药物归经频数分布

3.2关联规则分析 针对中医药治疗老年AML用药规律进行二联、三联规则分析，高频药物关联规则网络关系见图3。设置关联规则参数支持度为10%，置信度为80%，共得到药对关联规则14条，三联65条。如表3所示，置信度较高的药对组合为白花蛇舌草→半枝莲、黄芪→五味子、陈皮→半夏、茯苓→半夏、白花蛇舌草→知母；表4可见置信度较高且频数>10的3味药物组合19组，其中较高的有白花蛇舌草→半枝莲+太子参、白花蛇舌草→麦冬+生地黄、当归→熟地黄+甘草、当归→熟地黄+黄芪、黄芪→麦冬+甘草。

图3 治疗老年急性髓系白血病高频药物关联规则网络图

表3 治疗老年急性髓系白血病药对关联规则分布

表4 治疗老年急性髓系白血病三项关联规则分布

3.3系统聚类分析 系统聚类分析中医药治疗老年AML的高频药物，根据聚类分析树状图(如图4)，分析后得出5组药物组合，如表5所示，以更加深入、全面地挖掘近30年治疗老年AML的核心中药组合。

图4 老年急性髓系白血病高频药物聚类分析树状图

表5 治疗老年急性髓系白血病核心药物的聚类分析树状图中药分类

4 讨论

白血病属中医学“急劳”“虚劳”“热劳”“温病”“血证”“急髓毒”等范畴。目前认为其病机为先天禀赋不足，湿热痰瘀之毒内蕴，客髓耗血，则致发病[14]，病位在五脏及骨髓，为本虚标实、邪盛正衰之证。“邪之所凑，其气必虚”，老年人的生理特点为天癸竭、久病体虚、脏腑功能衰退，正气虚弱是本病的主要内在因素，因此老年人为本病的好发人群，治以扶正补虚为本。

从数据挖掘结果可以看出，白花蛇舌草、甘草、黄芪、当归、生地黄、茯苓、白术、党参、陈皮和太子参是治疗老年AML方剂中使用最频繁的中药。白血病按证候特点可分为气阴两虚证、热毒炽盛证和瘀血痰结证三型[15]，本研究发现，其与处方中使用频率较高的药物类别相对应，使用最多的药物为补虚药(37.70%)，其次为清热药(27.40%)、为利水渗湿药(5.58%)、化痰止咳平喘药(4.89%)和活血化瘀药(3.93%)。中药类别以补虚药为主，如补气药甘草、黄芪、白术、党参、太子参，补阴药麦冬、熟地黄、女贞子、枸杞子、墨旱莲，这与老年AML多表现为气阴两虚的证候以及益气养阴的治则治法密切相合。甘草性味甘平，具有补脾益气、缓急止痛、祛痰止咳、清热解毒、调和诸药的功效，甘者主和，与不同性味之药皆可相伍，故使用频次较高[16]。清热药是中医药抗肿瘤的主力军，能够通过诱导细胞凋亡抑制癌细胞的增殖，调节和增强机体免疫力[17]，同时具有诱导细胞的分化与逆转、抗突变等作用[18-19]。白花蛇舌草为使用频率最高的药物，具有清热解毒、利尿消肿、活血止痛之效，现代药理学研究发现[20]，白花蛇舌草含有环烯醚萜类化合物、黄酮类化合物、蒽醌类等化合物，可抑制肿瘤细胞增长并诱导其凋亡。茯苓、浙贝母、丹参分别为利水渗湿药、化痰药与活血化瘀药三类药物中最常用的药物，茯苓利水渗湿、健脾宁心，浙贝母清热化痰、散结解毒，丹参活血止痛、凉血消痈，三者合用以治疗瘀血痰结证。药物性味配伍规律为甘寒养阴清热，苦寒清热、燥湿化痰，甘温补益脾肾阳气，苦温化湿醒脾、温运脾阳。老年AML患者常有痰瘀之毒内蕴，脾为生痰之源，肺为贮痰之器，且肺部感染是最为常见的并发症之一，故药物归经多为肺、脾经。

从二项关联规则中可以看出，白花蛇舌草与半枝莲是最常用的药对，其支持度和置信度均最高，二者均为清热解毒药，同用可增强抗癌消肿的作用，为祛邪治标的代表药对，用于治疗癌症、炎症等疗效明确，优于单味药的使用且作用机制极其相似[21]。有实验研究表明，白花蛇舌草和半枝莲微粉配伍对小鼠H22肝癌细胞周期及凋亡的影响，发现二者可下调Bcl-2、上调Bax表达[22]，并可通过调节细胞周期，阻滞细胞于G1→S期，发挥抗肿瘤作用[23-24]。白花蛇舌草与麦冬、黄芪与麦冬也常联合运用治疗本病，体现了中医治疗在祛邪的同时须兼顾扶正，古人有“大毒治病，衰其大半”之训，留一分正气则留一分生机，不可诛伐太过。同时，黄芪与麦冬组合使用为治疗气阴两虚之代表药物，老年AML患者素有肾精不足、肾气亏虚之象，复加化疗更伤正气。化疗间歇期，多见疲劳乏力、咽干、五心烦热、心悸、多汗、纳差、便秘或腹泻、舌红脉细等气阴两虚之证。且诱导化疗缓解后，体内仍有普通方法检测不出的白血病细胞(即微小残留白血病)，是白血病复发的根源之一，正气虚弱，邪毒内伏，治疗当以扶助正气、清透余毒为主[25]。三项分析与二项分析结果具有一致性：在白花蛇舌草与半枝莲、白花蛇舌草与麦冬、黄芪与麦冬的基础上根据病情特点选择配伍太子参、生地黄、甘草、当归、茯苓、浙贝母等药物，对证治疗的同时又能够起到协同增效的作用。

对处方进行系统聚类分析后得到6个中药核心组合，从整体上体现了补肾填精、健脾益气、祛痰化湿、清热解毒、活血化瘀和凉血止血6种治法。C1主要以补阴药为主，女贞子、墨旱莲、枸杞子、熟地黄益气养阴，补肾填精，皆入肝、肾经，可减少骨髓抑制，促进骨髓正常造血功能的恢复。老年AML患者肾衰精亏，正虚无力抗邪，《内经》有云：“精不足者，补之以味。”守得一分阴，则存一分真，因此，在治疗老年白血病时尤应重视养阴填精，尤其是固护肾阴的重要性，但若堆彻滋阴之品又恐滋腻碍胃，恋邪难除，故可在使用滋阴生精之品时酌加补骨脂等温补肾阳之品，善补阴者阳中求阴[26]。C2则以补气药和补阴药为主，方中黄芪、甘草补益肺脾之气，麦冬、黄精滋养肺胃之阴，当归补血活血，五味子敛阴、敛气、生津，补、润、敛相合而用，益气养阴，使气复津生脉充。C3中茯苓、白术、党参组合取四君子汤之意以扶正益气，针对本病脏腑气血亏虚的基本病机“虚则补之”，陈皮、砂仁理气健脾、燥湿化痰，五药合用达到健脾化痰的作用。C4为补虚药、清热药、化痰药及利水渗湿药相配伍，白花蛇舌草、半枝莲合用可增强清热解毒、抗癌消肿之力，浙贝母、薏苡仁化痰祛湿，太子参、山药、炙甘草扶正益气，本组合体现了治疗老年AML的经典组方思路，中医抗肿瘤的核心在于“扶正”与“祛邪”，在辨证论治的基础上“扶正”贯穿治疗之始终，而配伍现代药理学研究中具有抗肿瘤作用的清热药，结合药物归经理论，使得药物直达病所，共奏“祛邪而不伤正”之功[27]。C5组合中黄芩、连翘、金银花均为清热药且同入肺经，因此在发挥解毒抗癌功效的同时，可以防治肺部感染等并发症。C6中牡丹皮、赤芍、生地黄凉血止血，白芍养血柔肝，丹参活血祛瘀、凉血消痈，此五药皆性寒入血分，止血而不留瘀，活血而不伤正。

综上，中医药治疗老年AML疗效明确，优势独特，体现了中医辨证论治的治疗思想。本研究通过数据挖掘的方法，对近30年中医药治疗老年AML相关文献内的有效中药方剂进行深入客观分析，明确了“扶正祛邪”的治疗原则，总结出中医药治疗老年AML以补益肝肾、益气养阴、清热解毒、活血祛痰为主，同时应预防和控制肺部感染的发生。研究分析所纳入的相关病案及临床研究时间跨度长、临床样本量大，因此，所得用药规律更具有客观性及代表性，为临床辨治老年急性髓系白血病提供了有价值的借鉴和参考。