纳武利尤单抗注射液临床应用的合理性与安全性研究Δ

任文静，张婉璐，付桂英

(中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100071)

纳武利尤单抗注射液是一种针对程序性死亡蛋白1(PD-1)受体的人源化单克隆抗体(IgG4 亚型)，于2015年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2018年6月在我国获批上市，是国内上市的第1个免疫检查点抑制剂。纳武利尤单抗注射液临床疗效肯定、应用广泛，但临床使用的合理性和国内人群的安全性仍有待更多研究。本研究对该药的临床使用情况进行分析与评价，为进一步规范其临床应用管理提供专业技术支持。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2017年1月至2020年6月于中国人民解放军总医院第五医学中心(南院区)(以下简称“该院”)住院并使用了纳武利尤单抗注射液至少1个周期的患者，年龄不限。所有病例均不干预临床用药。查阅病历，详细记录患者基本信息、用药信息和药品不良反应(ADR)评价信息等。

1.2 方法

依据药品说明书及最新指南，对纳武利尤单抗注射液的临床使用合理性进行分析与评价，并观察ADR发生情况。

1.3 评价标准

1.3.1 用药合理性评价标准：以国内药品说明书、美国/日本等药品说明书中的适应证、用法与用量为主要评价标准，参考美国国立综合癌症网络指南、《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南：2019》[1]和《免疫检查点抑制剂全程化药学服务指引(2019年版)》[2]。

1.3.2 ADR判断标准：依据国家药品不良反应监测中心的评判标准对ADR进行分类和关联性评价；根据国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统——通用不良反应术语标准(CTCAE 5.0)[3]对ADR严重程度进行分级。

2 结果

2.1 纳武利尤单抗注射液基本使用情况

2017年1月至2020年6月该院使用纳武利尤单抗注射液的患者累计60例，共使用纳武利尤单抗注射液291例次，人均治疗4.85个周期。男性患者与女性患者的比例为2.75∶ 1。患者年龄为4.5～85岁，平均年龄为(57.58±15.48)岁。使用纳武利尤单抗注射液单药治疗26例(占43.33%)，联合用药34例(占56.67%)。

2.2 用药合理性

2.2.1 适应证：纳武利尤单抗注射液上市后，先后被国内外药品监督管理部门批准用于转移性结直肠癌(微卫星不稳定性高或错配修复缺陷)、复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、局部晚期或转移性尿路上皮癌、恶行胸膜间皮瘤和食管鳞癌等多个适应证。本研究中，临床使用纳武利尤单抗注射液符合药品说明书适应证或权威指南推荐的病例共49例(占81.67%)，不符合适应证的病例共11例(占18.33%)，见表1。

表1 使用纳武利尤单抗注射液患者的适应证评价结果

2.2.2 用法与用量：国内的纳武利尤单抗注射液药品说明书中推荐剂量为3 mg/kg，每2周给药1次；FDA批准的药品说明书中大部分适应证的推荐剂量为240 mg、每2周给药1次，或480 mg、每4周给药1次。在严重肝肾功能不全患者中的研究资料有限。本研究中，无严重肝肾功能不全者，>75岁的老年患者7例。患者使用纳武利尤单抗注射液的用法与用量基本遵照药品说明书，采用3 mg/kg的单次剂量，每2周给药1次的疗法。仅2例患者采用其他疗法，其中1例使用360 mg的单次剂量，每3周为1个周期；1例使用400 mg的单次剂量，每5周为1个周期。纳武利尤单抗可采用10 mg/mL溶液直接输注，或以适当溶剂(氯化钠注射液、葡萄糖注射液)稀释后使用。临床常采用0.9%氯化钠注射液100 mL溶解后使用，药物浓度为1～3 mg/mL，60 min输注完毕。

2.2.3 儿童用药：国外的纳武利尤单抗注射液药品说明书中已有儿科适应证与用法，可用于儿童难治性经典型霍奇金淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤，体重<40 kg者，剂量为3 mg/kg，每3周给药1次。国内尚未批准<18岁的患者使用该药。本研究的病例中包含1例4岁6个月男性患儿，体重为14 kg，诊断为“左下肢横纹肌肉瘤、多发转移”，经反复化疗、高强度聚焦超声消融术、手术和靶向治疗等综合治疗失败后，在家属知情同意下尝试使用纳武利尤单抗注射液(40 mg，每2周给药1次)联合依维莫司(5 mg，1日1次)治疗4个周期，疗效评价为疾病稳定；患儿最终因肿瘤消耗、恶病质，继发免疫性肠炎等原因死亡。

2.3 用药安全性

对纳武利尤单抗注射液使用期间的药品安全性进行回顾，60例患者中，有24例患者出现了不同程度的ADR(共44例次)，ADR发生率为40.00%。以1—2级ADR居多，较为常见的有恶心、呕吐及腹泻等消化系统症状，皮疹、白斑等皮肤症状，以及乏力、发热等全身症状，无需处理或经对症治疗即可好转。严重的ADR共8例次(占13.33%)，包括免疫相关性肺炎4例次，严重皮疹、免疫相关性肠炎、急性心肌梗死和垂体功能减退各1例次；发生时间为用药后0.5～7个月；好转7例，死亡1例。未发现新的ADR。纳武利尤单抗注射液致ADR累及器官和(或)系统见表2；严重ADR的分布、采取的措施及预后见表3。

表2 纳武利尤单抗注射液致ADR累及器官和(或)系统

表3 纳武利尤单抗注射液的严重ADR分布、采取的措施及预后

3 讨论

3.1 超说明书用药管理

抗肿瘤治疗药物飞速发展，药品说明书更新不及时，临床治疗中往往难以完全遵照国内药品说明书适应证，时常依据权威指南或大型临床研究结果用药。尤其是对于晚期经过多次综合治疗的肿瘤患者，更体现了挽救性治疗的意义。但不能以此为由，随意超说明书用药。为加强临床合理用药管理，保障患者和医务工作者的合法权益，降低风险，为患者提供安全、有效、适宜的药物治疗，中国人民解放军总医院制定了《超说明书用药管理规定》，超说明书用药前，临床科室需提出申请，经医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会审批通过并备案，逐步形成医院超说明书用药目录；严格落实知情同意，须书面告知患者治疗方案的利弊，患者方理解、同意并签署后，方可实施；医院定期组织对超说明书用药情况的监督检查，并配合相应处罚措施，确保制度落地。

3.2 临床用药合理性

本研究中发现，纳武利尤单抗注射液的临床使用基本符合药品说明书适应证或权威指南推荐，仍存在超适应证用药情况，如用于神经内分泌癌、肉瘤、胆囊癌和十二指肠癌等。神经内分泌癌和肉瘤少见，易复发和转移，预后差，治疗效果有限，能否尝试使用免疫检查点抑制剂治疗也是目前研究热点之一，多项研究结果表明免疫检查点抑制剂可能是一种有效手段[4-6]。有数据证明，错配修复蛋白缺陷(dMMR)是靶向PD-1的免疫检测点阻滞治疗的有效生物标志物，携带dMMR的消化道肿瘤患者也可能从PD-1抑制剂的治疗中获益[7-8]。

胸腺瘤较罕见且治疗手段有限，由于在胸腺上皮肿瘤中有很强的程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)表达，使用免疫检查点抑制剂治疗，患者可能受益。胸腺瘤患者的胸腺能够诱导T淋巴细胞的发育及分化，但产生的T淋巴细胞并不成熟，这些存在缺陷的T淋巴细胞进入外周便成为自身反应性T淋巴细胞，导致胸腺瘤患者易伴发免疫性疾病(重症肌无力、肠炎等)，其中皮质型胸腺瘤(B3型)患者的自身免疫性疾病发生率更高。免疫检查点抑制剂治疗胸腺瘤的临床研究开展较晚，现有研究结果表明，胸腺瘤患者使用免疫检查点抑制剂有效，但增加相关风险，临床使用中需注意患者的筛选及密切监护[9-10]。

关于儿童患者使用纳武利尤单抗注射液的研究相对较少。有文献表明，纳武利尤单抗注射液在儿童和年轻人中安全且耐受良好，并在淋巴瘤中表现出临床活性；在常见的小儿实体瘤中，纳武利尤单抗注射液没有显示出明显的单药活性[11]。

3.3 临床用药安全性

免疫检查点抑制剂在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时，也有可能增强机体正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，出现免疫相关性不良反应(immune-related adverse event，irAE)，包括皮肤病，胃肠道、肝、内分泌系统和其他较不常见的炎症事件[12-13]。爆发性和致命性的不良反应虽然罕见，仍有可能发生。一些真实世界的研究中，大多数irAE发生率高于之前的报道[14-15]。本研究中，纳武利尤单抗注射液致严重的ADR发生率为13.33%(8/60)，尤其是免疫相关肺炎发生率为6.67%(4/60)，高于既往报道的3%[16-18]。考虑首先可能与本研究中肺癌患者占比较高(48.33%)有关。有研究结果显示，免疫相关性肺炎的发生率与肺癌，尤其是非小细胞肺癌有一定相关性，原因可能是部分肺癌患者既往存在吸烟史，以及肺部基础疾病(如慢性阻塞性肺疾病或肺纤维化等)，更易发生药物相关的肺毒性。同时，肿瘤负荷也可能影响肺对外源性应激和损伤的耐受性[19-20]。其次可能与联合用药有关，真实世界不同于临床试验中的单药治疗，联合用药可能增加了ADR的发生率或严重程度，也有一小部分ADR很难鉴别究竟是由纳武利尤单抗注射液还是其他合用药物引起的。也不除外既往临床研究低估了纳武利尤单抗注射液致免疫性肺炎的发生率，因为irAE的诊断存在一定难度。

免疫检查点抑制剂的ADR可以出现在治疗开始后的任何时间，甚至治疗停止后。本研究中，纳武利尤单抗注射液致严重的ADR最早仅在治疗1个周期后出现。纳武利尤单抗注射液致ADR发生时间跨度较大，不同于传统的化疗药，不容预测。但仍然有迹可循，早期识别、早期处理，大部分的ADR往往是轻微可逆的。因此，临床用药过程中需提高警惕，加强监护，包括用药前的患者评估、基线监测，用药过程中的严密监测与护理、患者宣教，以及用药后的随访和ADR的及时处理等[1]。临床药师参与的全程化药学服务，有助于保障患者用药安全。

本研究最大的不足是病例数有限，但是考虑到纳武利尤单抗注射液在国内人群使用的合理性及安全性研究数据仍然较少，本研究具有一定的参考意义。