贝伐珠单抗联合XELOX化疗方案治疗老年晚期结直肠癌肝转移患者的临床观察

曹存波

新乡市中心医院 河南 新乡 453000

结、直肠癌是消化道常见恶性肿瘤之一，其发病率呈上升趋势。有资料[1]显示,3/4的结、直肠癌患者年龄在65岁以上肝转移是导致晚期结、直肠癌患者死亡的独立危险因素，报道显示晚期结、直肠癌肝转移患者5年生存率不足5%[2]。但晚期患者机体耐受性极差已经失去手术治疗最佳时机，临床上多采用化疗尽量延长患者生命。近年来，有研究发现靶向药物联合化疗药物能够显著提升患者的临床疗效[3]。相较于化学药物，靶向药物副作用较小,能够改善患者的生存质量。贝伐珠单抗作为分子靶向药物可以抑制血管内皮生长因子和细胞表面受体之间的结合，从而抑制癌细胞生长。本研究探讨XELOX化疗方案联合贝伐珠单抗对老年晚期结、直肠癌肝转移患者的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年2月至2019年2月收治的老年晚期结、直肠癌肝转移患者82例，按照随机数字表法分成两组。对照组患者41例，男25例，女16例;年龄60-82岁，平均(71.29±2.73)岁；结肠癌23例,直肠癌18例；高分化11例冲分化22例,低分化8例；肝功能分级:ChildA级27例,Child-B级14例;肝转移瘤病灶1个9例,2个19例,M3个13例;转移灶直径在1.85-5.62cm,平均(3.52±0.63)cm。观察组患者41例，男23例，女18例；年龄60-79岁，平均(72.70±3.51)岁;结肠癌26例,直肠癌15例;高分化9例，中分化23例,低分化9例；肝功能分级:ChildA级29例,Child-B级12例;肝转移瘤病灶1个6例,2个病灶23例，>3个12例;转移灶直径1.60-5.70cm,平均(3.55±0.60)cm。两组患者基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准:①经手术病理、细胞学等方式确诊为晚期结、直肠癌,多学科会诊评估无法行手术切除原发灶、转移灶者;②预计生存期>3个月；③近30d内未进行任何放、化疗治疗;④对试验知情且自愿参与并签订知情同意书。经医院伦理委员会批准实施。排除标准:①伴有肝肾等器质性病变者;②精神疾病、交流障碍者;③对试验用药有明显禁忌证者;④参与其他药物、临床研究的患者。

1.3 治疗方法 对照组患者采用XELOX化疗，第1天用奥沙利铂130mg/m2静脉输注2h；第1～14天口服卡培他滨1000mg/m2/次,2次/d。观察组患者在对照组患者治疗基础上加用贝伐珠单抗，仅第1天静脉滴注7.5mg/kg,1次。两组均以21d为1个周期。

1.4 观察指标 ①患者功能状态:分别于治疗前、治疗后采用卡氏(KPS)评分对两组患者功能状态进行评估。量表分为正常无症状、可正常活动/伴轻微症状、勉强活动/伴有某些体征等10个条目,满分为100分。得分增长10分为改善;不变且浮动在0～10分间为稳定;得分降低>10分为加重。改善率=(改善+稳定)/总例数x100%。②患者生活质量:依据生活质量调查表QLQ-C30中文版从角色、躯体、认知、情绪和社会功能5个维度，共30个条目，1～28条目采用4级评分法,29～30条目采用7级评分法,功能项目得分越高表示功能越好,症状子量表项目得分越高表示症状越重。③肝功能:于治疗前和治疗后使用全自动生化免疫检测系统测定两组患者血清中丙氨酸氨基转移酶ALT)、谷氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)水平。④不良反应:记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.5 疗效评价标准 参照WHO制定《实体瘤疗效评估标准(RECIST)》于治疗前后采用增强CT扫描原位癌和肝转移癌，依据肿瘤改变情况评估疗效。完全缓解(CR)：治疗结束时靶病灶基本消失，影像学检查显示无新病灶，且持续时间>4周；部分缓解(PR):治疗结束时肿瘤最大径之和较治疗前减小超过30%，且维持时间>4周;稳定(SD)：较治疗前病灶最大径之和减小不足30%,或者较治疗前增加低于20%；进展(PD):病灶最大径之和较治疗前增加超过20%,或发现新病灶。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数x100%。

1.6 统计学方法 采用SPSS25.0统计学软件处理实验数据，计数资料用例数和百分率表示,组间行£检验;计量资料符合正态分布数据用（±s)表示，组间行独立样本t检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组患者功能状态改善情况 见表1。

表1 两组患者功能状态改善比较

2.2 两组患者治疗前后生活质量评分情况 见表2。

表2 两组患者治疗前后生活质量评分比较

2.3 两组患者治疗前后肝功能检测结果 见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能检测结果比较

2.4 两组患者临床疗效 见表4。

表4 两组患者临床疗效比较

2.5 两组患者不良反应发生情况 见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较

3 讨论

资料[4]显示，我国结、直肠癌患病率占所有癌症的10%，且随着环境污染、生活及饮食习惯的改变，其发病率逐年升高。早期结直肠癌患者无特异性症状，因此容易被忽略以致耽误最佳治疗时机，随着病情进展会逐渐出现腹痛、贫血、腹部包块以及便血等症状,多数患者确诊时已进展至中晚期，并且出现癌细胞远处转移情况,只能通过化疗手段延长其生命因。有报道表示,治疗后病情复发和转移是结、直肠癌患者死亡的主要原因,肝转移占比为50%～60%[5-8]。目前，针对错过手术时机的晚期结、直肠癌患者主要采用以奥沙利铂为主的XELOX和FOLFOX联合方案,相较于后者,XELOX方案的毒副作用较小,临床使用该方案较多。XELOX方案中奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物,其靶作用部位为癌细胞的DNA,钳原子能够和DNA形成交叉联结,抑制其转录和复制。临床研究发现奥沙利铂可清除25%以上的癌细胞及邻近病灶，但是毒副作用较强特别对肝脏损伤明显，严重影响患者预后质量。卡培他滨作为新型氟尿嘧啶药物具有选择特异性靶向作用特性,给药后经肝脏后转化为中间体5-脱氧-5氟胞苷，在病灶组织中催化形成氟尿曙睫直接作用于癌细胞，具有吸收快、针对性强、安全性高的特点[9]。恶性肿瘤另外一主要特征是血管新生，其为肿瘤代谢和远处转移提供条件,因此目前以血管内皮生长因子为靶点的治疗也成为重要手段。贝伐珠单抗作为单克隆抗体药物，直接作用于血管内皮生长因子抑制内皮细胞增殖、新生血管生长，达到阻碍病灶生长的目的[10]。本研究结果提示贝伐珠单抗联合XELOX方案可更好地消除癌灶、改善患者整体功能，近期疗效显著。贝伐珠单抗是一种适用范围比较广的分子靶向药物,在以往的研究中人们发现结、宜肠癌患者血浆中可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFlt-1)含量较低，因此贝伐珠单抗不仅可以确保疗效，不良反应发生也较低[11]。贝伐珠单抗是重组人源化单克隆抗体，目前已成为世界卫生组织批准的用于抑制血管生成、生长的生物抗体类药物,其作用靶点是血管内皮生长因子,不仅抑制新血管生成，还会使现存的肿瘤血管发生退化,直接阻断癌细胞分裂、增殖所需的血氧及营养物质。在对原发病灶血管作用的同时也会抑制肝转移灶血管的生成和生长,促进损伤肝脏细胞的修复。从结果来看治疗结束后观察组患者血清ALT、AST、TBil水平降幅均优于对照组，推测可能是XELOX化疗效用和贝伐珠单抗杀灭转移灶癌细胞的同时抑制肝转移灶新血管生成,加速导致癌细胞凋亡，快速改善肝脏功能。

化疗药物的毒副效应会导致患者骨髓抑制、胃肠道及皮肤异常反应等，贝伐珠单抗也会导致靶器官内出血、胃肠道穿孔等不良反应。本研究中两组患者不良反应发生率无统计学差异，可能与样本量较少有关，临床治疗中需要加强对患者不良反应的关注,提前制定预防措施,改善患者的生存质量。

综上所述，老年晚期结、直肠癌肝转移患者采用贝伐珠单抗联合XELOX方案治疗,可以直接杀灭癌细胞，抑制病灶血管生成,改善患者肝脏功能状态,提高临床疗效,安全性满足要求，值得推广。