米非司酮联合肌瘤切除术对子宫肌瘤患者的疗效及细胞因子和性激素水平的影响

吴艳，赵倩

(1.驻马店市中医院 妇产科，河南 驻马店 463000；2.郑州大学第一附属医院 妇科，河南 郑州 450052)

子宫肌瘤是常见的妇科良性肿瘤，好发于育龄期女性，主要由子宫平滑肌异常增生所致，典型症状为腹部包块、子宫出血、下腹部疼痛、子宫压迫等，严重者可引起流产、贫血、不孕等，影响患者的生殖健康。目前针对该病的治疗，临床多以手术、药物为主，子宫肌瘤切除术适用于需保留生育功能的患者中，腹腔镜手术具有微创、疼痛轻、出血少等特点，其疗效及安全性得到临床的广泛肯定。随着研究的深入，研究人员发现在术后给予合理的药物治疗，可在一定程度上提升临床疗效。米非司酮是临床常用的强抗孕激素药物，具有抗着床、终止早孕、诱导月经、促宫颈成熟等诸多功效。而有研究指出，子宫肌瘤的发病及发展与孕酮、性激素、遗传等因素有关。由此可见，米非司酮可调节患者体内性激素的水平，可能对子宫肌瘤的生长产生影响，故可用于该病的治疗。鉴于此，本文将医院在2019年1月至2021年6月期间收治的102例子宫肌瘤患者纳入研究，将单纯肌瘤切除术与术后联合米非司酮进行对比，旨在探索一种更为积极有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将本院收治的102例子宫肌瘤患者纳入研究，均就诊于2019年1月至2021年6月期间，本研究经医院伦理委员会批准。纳入标准：(1)均符合子宫肌瘤诊断标准，参考《子宫肌瘤的诊治中国专家共识》；(2)有手术治疗指征；(3)无药物过敏史；(4)无手术相关禁忌证；(5)对本研究知情同意。排除标准：(1)近3个月内有激素相关药物治疗史；(2)近3个月内有重大手术或创伤史；(3)合并输卵管炎、宫颈癌、宫腔粘连等其他生殖系统疾病；(4)合并严重的心、肺、肝、肾等疾病，无法耐受手术；(5)存在麻醉禁忌证；(6)精神障碍者；(7)沟通障碍者；(8)哺乳期、妊娠期女性。将纳入的患者根据随机数字表法进行分组，包括对照组、治疗组各51例。对照组：年龄23～37岁，平均(32.51±3.56)岁；肌瘤直径1.5～5.2 cm，平均(3.28±0.83) cm；单发33例，多发18例；发病部位：肌壁间31例，浆膜下20例；病程1～5年，平均(2.06±0.43)年。治疗组：年龄22～37岁，平均(32.28±3.44)岁；肌瘤直径1.5～5.2 cm，平均(3.19±0.76) cm；单发30例，多发21例；发病部位：肌壁间29例，浆膜下22例；病程1～5年，平均(2.02±0.47)年。两组年龄、肌瘤直径、单发/多发、发病部位、病程比较，差异无统计学意义(＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 对照组

行肌瘤切除术治疗。术前准备：完善血常规、尿常规、大便隐血试验、凝血功能、心电图、腹部B超等常规检查，排除麻醉及手术禁忌证。

手术体位：膀胱结石位。麻醉方式：气管插管全麻。于脐部上缘做一切口作为主操作孔，长约10 mm，逐层切开腹壁进入腹腔，置入套管针。建立CO气腹，压力维持在12～13 mmHg范围内，注意监测。后分别于左下腹、右下腹做一切口，作为辅助操作孔，长度均为5 mm，置入腹腔镜。确认手术条件，打开两侧腹膜，探查腹腔、盆腔情况，解除粘连以暴露子宫，观察子宫肌瘤数目及分布。取垂体后叶素(厂家：南京新百药业；批准文号：国药准字H32026638；规格：1 mL∶6 U)6 U，溶剂选择0.9%氯化钠注射液10 mL，充分稀释后子宫体注射。使用单极电钩，边电凝边固定瘤体，切开假包膜，完成切除瘤体，必要时可使用双极电凝肌瘤基底部出血，切除的瘤体送病理检查。缝合，确认无明显活动性出血后，放气，撤出腹腔镜，皮肤贴贴合切口。

术后处理：常规抗感染、营养支持、收缩子宫等对症支持治疗。

1.2.2 治疗组

在肌瘤切除术后(术前准别、手术操作、术后处理均与对照组一致)，予米非司酮(厂家：浙江仙琚制药；批准文号：国药准字H20000649；规格：25 mg)空腹或进食2 h后口服，25 mg/次，2次/d。连续用药7 d。

1.3 观察指标

以临床有效率、治疗前后细胞因子、性激素水平变化完成对治疗效果的评价。(1)疗效评定标准：①治愈：无肌瘤，症状消失，相关实验室指标恢复正常；②好转：症状较前明显改善，辅助检查显示子宫肌瘤较前缩小，且缩小程度＞50%；无效：未达到上述标准。有效为治愈、好转之和。(2)细胞因子水平：于治疗前(术前1 d)、治疗后(术后第8 d)在患者空腹状态下采集肘静脉血5 mL，放置于离心机上以3 000 r/min进行离心处理，时间为10 min，取血清待测；使用AU5800全自动生化分析仪及上海科华生物工程配套的酶联免疫吸附法试剂盒测定胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、单核细胞趋化因子-1(MCP-1)数值。(3)性激素水平：于治疗前、后采集静脉血标本，取上述血清以放射免疫法测定促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)数值。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

治疗组有效率为96.08%，对照组为78.43%，差异比较有统计学意义(＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组细胞因子水平比较

治疗前，两组血清IGF-1、MCP-1水平比较，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，治疗组血清IGF-1、MCP-1水平均较治疗前降低，且降低幅度大于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表2。

表2 两组细胞因子水平比较(±s )

2.3 两组性激素水平比较

治疗前，两组血清FSH、LH水平比较，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，治疗组血清FSH、LH水平均较治疗前降低，且降低幅度大于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表3。

表3 两组性激素水平比较(±s )

3 讨 论

3.1 腹腔镜肌瘤切除术的应用优势

目前子宫肌瘤的病因及发病机制尚未完全明确，有学者认为与性激素水平存在密切联系，属于激素依赖性疾病的一种。手术是治疗该病的重要手段，传统的开腹手术创伤较大，围术期并发症风险高，患者术后恢复慢。阴式手术主要是经阴道进行肌瘤切除，相较于传统开腹手术可显著降低手术创伤，但无法直视盆腔，术中操作的准确性较低，易对肌瘤周围的神经、血管等组织造成创伤。近些年，随着微创技术的不断发展，腹腔镜在临床得到广泛应用。腹腔镜子宫肌瘤切除术主要是通过建立气腹，并在腹腔镜直视下进行肌瘤切除的操作，相较于传统手术可降低手术创伤，而相较于阴式手术可提升操作的准确性，取得较高的疗效及安全性。既往有大量的研究证实，腹腔镜手术视野广阔、清晰，可直接观察到病灶，提升操作的准确性，并降低对周围组织的损伤，还具有创口小、疼痛轻的优势，有利于患者的术后恢复，并降低机体的创伤性应激反应，降低围术期并发症风险。

3.2 米非司酮联合腹腔镜手术的疗效

但实践表明，单纯手术治疗后的高复发率不容忽视，临床上还需加强对药物治疗的重视。米非司酮是合成类固醇，自身并无孕激素、抗雌激素的活性，口服后可与孕酮竞争受体而产生拮抗孕酮的作用，还能非竞争性结合雌激素受体，影响下丘脑—垂体—性腺轴平衡，有效降低雌激素的分泌，显著缩小瘤体的体积。既往还有研究表明，米非司酮通过拮抗孕酮，可解除孕酮对子宫的抑制，促进前列腺激素的释放，从而促进子宫的收缩，促使绒毛变性坏死、退化蜕膜，通过阻滞孕激素的活性，可抑制肌瘤生长，从而达到显著的治疗效果。

本研究在肌瘤切除术后联合米非司酮口服治疗，结果显示该组有效率为96.08%，高于单纯手术组的78.43%，差异有统计学意义(＜0.05)，说明联合治疗可强化治疗效果，进一步提升整体的临床疗效。究其原因，可能为通过手术切除肌瘤不能保证完全清除，而术后结合米非司酮可进一步拮抗孕激素，抑制瘤体的生长，进一步确保手术的疗效，从而强化治疗效果。在任萍的研究中，将肌瘤切除术与米非司酮联合应用于子宫肌瘤的治疗，结果显示可将临床有效率由单纯手术组的77.00%提升至96.00%，差异有统计学意义(＜0.05)，与本研究结果较为相似，进一步证实米非司酮联合手术治疗可提升临床疗效，对疾病的控制产生积极影响。

3.3 米非司酮联合腹腔镜手术对细胞因子水平的影响

IGF-1是机体重要的生长因子，可促进多种细胞的分化、成熟，并在肿瘤组织的生长分化中发挥着重要作用。近些年，大量的研究表示IGF-1与肿瘤、糖尿病、心血管疾病等诸多疾病的发生及发展存在密切联系，成为临床关注的热点。大部分IGF-1在组织及血清中过度表达时，可能会造成机体正常细胞的增殖加速及凋亡减少等。由此可见，子宫肌瘤患者相较于正常者血清中IGF-1水平显著升高。MCP-1是单核细胞趋化及激活因子，可在子宫内膜腺上皮细胞及基质细胞中分泌多种细胞因子，参与血管的形成及异位黏膜的黏附及侵袭，对子宫肌瘤的发生、发展具有重要的促进作用。既往有研究通过分析发现，子宫肌瘤患者血清IGF-1、MCP-1水平明显高于健康体检者，差异有统计学意义(＜0.05)，该结果提示上述两种指标在子宫肌瘤的判断中具有一定的价值。

本研究结果显示治疗7 d后，联合治疗组血清IGF-1、MCP-1水平均较治疗前明显降低，且低于同时期的单纯手术组，差异有统计学意义(＜0.05)，该结果提示米非司酮联合手术治疗可有效降低患者血清中IGF-1、MCP-1水平，减少多种细胞因子的分泌，避免新生血管的形成及异位黏膜的黏附及侵袭，有效控制子宫肌瘤的病情进展。在既往的试验中，单雪发现经米非司酮联合手术治疗后，患者血清IGF-1、MCP-1水平较治疗前明显降低，且降低程度大于同时期的单纯手术组，差异有统计学意义(＜0.05)，与本研究结果一致，进一步强调联合治疗可有效控制血清相关指标的水平，控制病情进展。

3.4 米非司酮联合腹腔镜手术对性激素水平的影响

FSH是由下丘脑作用于脑垂体分泌的一种性腺激素，成分为糖蛋白，主要作用是促进卵泡颗粒层细胞增生分化，促进卵巢体积的增大。LH是脑垂体分泌的一种促性腺激素，可促进胆固醇在性腺轴细胞内转化为性激素，并可与FSH共同发挥促卵泡成熟的作用。相关研究表明，雌激素、孕激素均会刺激子宫肌瘤的生长，其中孕激素水平上升时，可对子宫肌瘤细胞产生刺激，促进生长因子及其受体的合成及分泌，而子宫肌瘤患者FSH、LH受体数量较正常女性明显增多，可促使子宫肌瘤快速生长。因此，在子宫肌瘤的治疗过程中，控制患者体内性激素的水平显得尤为重要。

本研究结果显示治疗7 d后，联合治疗组血清FSH、LH水平较治疗前明显降低，且低于同时期的单纯手术组，差异有统计学意义(＜0.05)，说明米非司酮联合手术治疗可有效调节体内的性激素水平，控制子宫肌瘤的发展。手术可切除肌瘤，但创伤较大，引起并发症的风险较高，而在手术的基础上结合米非司酮治疗可避免部分并发症或相关不良反应的发生，因米非司酮对孕酮受体的亲和力高，存在一定的抗糖皮质激素活性，可有效降低体内激素水平。王丽霞等发现治疗后联合治疗组血清FSH、LH水平均较治疗前降低，且低于同时期的单纯手术组，差异有统计学意义(＜0.05)，进一步证实米非司酮联合手术治疗可通过调节体内激素的水平而对肌瘤的发展产生影响，加强对患者病情的控制，由此可见，这可能为联合治疗的作用机制。本研究中在肌瘤切除术后采取米非司酮治疗，可利用药物进一步巩固手术的疗效，加强对残留病灶的控制，达到更为显著的治疗效果。

但本研究仍存在一定的缺陷：(1)选取的样本量较少；(2)为单中心研究；(3)缺乏对术后复发情况的观察；(4)术后随访的时间较短；(5)未对远期疗效指标，如再入院率、远期并发症等指标进行观察；(6)缺乏对安全性的评价，如未对药物不良反应、手术并发症进行观察。因此，在今后的研究中，还需做较多的改善，包括增加样本量、延长随访时间、增加观察指标、与其他中心联合等，进行多层次、多角度、大规模、多中心的联合试验，进一步证实米非司酮联合手术治疗的疗效及安全性。

综上所述，腹腔镜肌瘤切除术具有微创、疼痛轻、术后恢复快等优势，可有效切除病灶。术后结合米非司酮可进一步强化手术疗效，有效调节血清细胞因子水平及性激素水平，提升临床有效率。