妊娠和哺乳相关的骨质疏松症病例分享

王焕如 邵晋康

1.山西医科大学，山西 太原 030000 2.山西医科大学附属人民医院内分泌科，山西 太原 030000

妊娠和哺乳相关骨质疏松症(pregnancy and lactation-associated osteoporosis，PLO)是一种特殊类型的骨质疏松症，是指妊娠晚期至产后18个月内，尤其产后或者哺乳早期诊断的除外继发性骨质疏松症后的骨质疏松症，其特征是在妊娠晚期或产后早期发生脆性骨折，最常见的是椎骨骨折[1]。PLO是一种目前比较罕见的疾病，具体患病率不详，目前相关文献报道的仅有120余例[2]。Reifenstein和Albright在1948年报道了第一例PLO患者，在1955年Nordin第一次将术语与该疾病相联系，1959年Curtis和Kinccaid相继报道了妊娠和哺乳期暂时性骨质疏松症，也叫髋部暂时性骨质疏松症[3]。PLO的临床表现为妊娠晚期和哺乳期严重的下背部或髋部疼痛，或者严重骨质疏松症的患者出现胸腰椎脆性骨折、身高下降[4]。PLO的主要病理生理包括孕妇骨量减少和骨矿物质密度降低。本文介绍了两名孕妇产后哺乳期出现腰痛和脊椎骨折，并被诊断出患有妊娠和哺乳相关的骨质疏松症。

1 材料和方法

1.1 病例资料

例1，女性，37岁，农民，因“腰背痛6月，腰椎多发压缩性骨折1次”就诊。患者为经产妇，2020年1月份行剖腹产，产后10多天开始出现腰痛，逐渐加重，最终不能站立，2020年2月就诊于当地医院骨科，完善X线以及骨密度检查后诊断“腰椎压缩性骨折，骨质疏松症”，给予双膦酸盐以及钙剂、维生素D治疗，期间停止母乳喂养，卧床三个月，骨折未完全愈合，2020年7月初就诊于我院门诊，完善骨密度、胸腰椎X线片、骨代谢检测、性激素、皮质醇节律等相关检查以及化验，结合病史，诊断为“妊娠和哺乳相关的特发性骨质疏松症”。既往分别于2014年5月行剖宫产手术；2019年3月因畸胎瘤行左侧附件切除；2020年1月剖宫产手术，否认其他疾病史，否认激素药物使用史，个人史无特殊，生长发育正常，家族中否认代谢性骨病病史。

例2，女性，28岁，技术人员，因“腰背部间断疼痛2月，加重伴活动受限1周”入院。患者为初产妇，2020年5月自然分娩婴儿后出现腰背部疼痛，逐渐加重，改变体位时可诱发，尚能耐受，住院前一周病情加重，出现行走困难，就诊于当地医院行胸椎核磁提示“胸腰椎压缩性骨折变化”，现于今年7月份转诊于我院住院治疗，完善相关检查以及化验后，结合患者病史，诊断“妊娠和哺乳相关的骨质疏松症”，给予补充维生素D以及钙剂，患者拒绝双膦酸盐治疗。既往患有甲减病史2年，口服左甲状腺素钠片25 μg/d治疗1年，目前甲功维持在正常范围，否认其他疾病史，否认其他激素类药物使用史，个人史无特殊，生长发育正常，家族中否认代谢性骨病病史。

1.2 辅助检查

对两例患者进行了相关生化、胸腰椎X线以及骨密度检测。我院骨密度室采用美国LUNAR公司生产的DPX-L型双能X线骨密度仪检测两例患者妊娠后的股骨颈和髋部的骨密度。

2 结果

两例患者妊娠后的股骨颈和髋部的骨密度及相关生化指标，见表1和表2。肝功、肾功、血脂、皮质醇、性激素系列、免疫系列、甲功以及抗体、肿瘤标志物等指标均未见明显异常，甲状腺彩超、垂体核磁、肾上腺平扫CT均未见明显异常。例1患者的胸腰椎X线检查：胸11～12及腰1～2椎体多发压缩骨折。例2患者的胸腰椎X线检查：胸12及腰1椎体压缩性骨折。

表1 两例患者妊娠后的骨密度(g/cm2)Table 1 Bone mineral density of two patients after pregnancy (g/cm2)

表2 两例患者的相关生化指标Table 2 Related biochemical indicators of two patients

3 讨论

3.1 危险因素

骨质疏松症(osteoporosis ，OP)分为原发性、继发性以及特发性骨质疏松症，PLO属于特发性骨质疏松症，是年轻女性中较为罕见的疾病，100 000名妇女的发病率为0.4 %，但是，漏诊患者的数量或许更高[5]。由于妊娠期间放射性检查受限，孕期诊断PLO较困难，以致漏掉一些患者使得后期病情发展较严重，例如骨折。PLO患者主要表现为妊娠晚期或者产后早期腰背部疼痛，严重者可致胸腰椎体骨折从而身高下降，严重降低生活质量，甚至造成产后抑郁等严重心理疾病。目前一些对PLO危险因素的研究以及报道发现PLO的哺乳期和首次分娩年龄、代谢性骨病的家族史、孕期肝素和糖皮质激素的使用、一级亲属的存在、儿童期低体重指数、身体活动不足、营养不良、钙的摄入不足、酗酒和吸烟已经被确定为危险因素，此外，患有遗传性的骨骼疾病也是PLO的危险因素，如Butscheidt等确定了基因突变(LRP5、COL1A1和COL1A2)对PLO中骨量丢失的潜在影响。也有报道指出使用甲状腺素治疗可促进骨量丢失(如例2中患者既往有甲减，孕前有1年的左甲状腺素钠片用药史)。同时，也有报道发现肥胖(体重指数≥30 kg/m2)可以作为髋部骨折的保护因素[6]。

3.2 发病机制

目前为止，PLO的具体病因学和病理生理学还未完全明确。关于PLO病因的假设有以下几种：哺乳期甲状旁腺素相关肽(parathyroid hormone related peptide，PTH-rP)分泌增加、胎儿骨和母乳中钙供应增加、分娩后雌激素减少、妊娠前存在骨质减少和可遗传因素。孕期和哺乳期的一些相关疾病也会影响钙和骨代谢异常，如原发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能低下和维生素D缺乏等，怀孕和哺乳也会引起假性甲状旁腺功能亢进症，怀孕期PTH-rP在乳房或胎盘中产生，哺乳期仅由乳房产生，由甲状旁腺激素相关蛋白介导，刺激破骨细胞形成和骨吸收，导致高钙血症，加重骨量丢失。怀孕和哺乳期间钙代谢的变化是由激素变化和重要器官的功能变化引起的[7]。每天约有250至300 mg钙通过胎盘或乳汁传递给胎儿或婴儿，该过程可能是PLO中钙丢失的关键原因。在怀孕期间，肠道钙的吸收较怀孕前增加了一倍以上，这可能是胎儿对矿物质需要的主要途径。泌乳期间，肠道钙吸收恢复正常，此时母体骨骼破骨细胞介导的骨吸收和溶骨性骨溶解过程增加，以提供母乳中大部分的钙含量，满足婴儿的钙需求，此过程主通过脑-胸-骨回路间的协调调节。断奶后，骨骼逐渐恢复到其先前的骨密度和强度，同时骨骼体积和横截面直径也会增加，这抵消了将破坏的小梁微体系结构的带来的影响。哺乳期，哺乳和催乳素抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，从而导致雌二醇和孕酮水平降低，全身性低雌二醇和高甲状旁腺素相关蛋白水平可协同刺激破骨细胞介导的骨骼重吸收，反过来，低雌二醇会上调核因子κB配体的受体激活剂(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)，并下调成骨细胞释放的骨保护素(osteoprotegerin)，从而增加了破骨细胞的形成、募集和活性，促进骨吸收，增加骨量丢失[8]。此外，妊娠前患有遗传相关的代谢性骨病的妇女开始以低骨量开始怀孕，而矿物质通过胎盘或乳房向胎儿或婴儿的强制性转移会导致骨转换增加，并严重加重最初的骨量减少症，最终发生脆性骨折。仍有报道指出怀孕子宫的压力导致股骨静脉淤滞、固定化、闭孔神经胎压、肌肉萎缩或反射性交感神经营养不良等，导致局部缺血和骨营养不良，促进骨吸收，增加骨折风险。

3.3 治疗

目前尚无明确预防和治疗PLO的指南或者共识文献，治疗选择仅限于报告案例中的治疗选择，或者是绝经后女性原发性骨质疏松症的治疗的基础上进行经验性治疗。在大多数情况下，首先建议停止母乳喂养。对于PLO患者，停止哺乳后BMD多会自发增加10 %，表明骨折前发生了BMD的损失。对于原发性骨质疏松症，指南推荐：①生活方式管理：患者应确保有足够的阳光照射、营养均衡并定期运动。②基本的骨骼保健补品：中国成年人建议每天补充800 mg钙，故补充钙对患有PLO的母亲来说很重要，同样每日维生素D摄入量应保证至800～1200 IU/d。③药物治疗：降钙素、双膦酸盐(BPs)、雷奈酸锶、甲状旁腺素类似物(特立帕肽)以及地舒单抗。这些对于PLO治疗同样重要[9]。对一名37岁PLO患者(6块椎体骨折)16年治疗与随访中，基础骨骼保健以及双膦酸盐等多模式治疗后，患者未再发生进一步骨折。双膦酸盐可以抑制骨转换，但是，这些药物可能穿过胎盘并沉积在孩子的骨骼中，而且对母亲骨骼作用的持久性可能影响妇女将来再次受孕。一例PLO报道中，对该PLO患者使用SrR雷奈酸锶(SrR)，可使BMD提高，当从SrR雷奈酸锶(SrR)切换为地舒单抗时，腰部BMD显着增加[10]。此外，甲状旁腺素类似物特立帕肽也被证明是一种有效的PLO治疗选择。对一名23岁的PLO患者接受了特立帕肽治疗，其BMD显着增加。同时另一报道中，对一名27岁PLO患者接受了6个月特立帕肽治疗，随后接受地诺单抗治疗，1年后随访，该患者的L2～4的BMD从基线增加了16.5 %，并且疼痛得到缓解[11]。因此，除断奶外，特立帕肽和地诺单抗联合给药可显着改善患者的症状和BMD。因此，学者认为这种方法是PLO治疗的前景选择，在更严重的情况下，椎体、椎体后凸成形术、脊椎融合等外科手术也认为可能是必要的一种治疗手段。

3.4 随访

本报道中，例1接受我们的治疗方案，即基础维生素D、钙剂联合双膦酸盐的使用，随访至今未再次出现骨折。例2患者只是开始进行了维生素D以及钙剂的基础治疗，未使用双膦酸盐治疗，近期随访得知患者出院后1月停止哺乳，并于当地医院开始双膦酸盐治疗，至今未再次出现脆性骨折。

综上，根据相关文献复习，PLO是一种罕见的特发性骨质疏松症，其发病机理未完全明确，但是危险因素较多，目前没有明确的文献指导PLO的治疗，多是根据以往报道案例的选择进行治疗。目前，双膦酸盐、钙和维生素D的补充被认为是治疗PLO的第一线疗法。然而，其对于年轻女性的安全性研究是必要的。尽管大多数文献推荐将双膦酸盐用于治疗PLO，但在中国绝经前妇女中尚无双膦酸盐的适应症，同时，在怀孕或哺乳期出现骨折的多数妇女随后会出现骨量的逐渐增加，因此是否需要治疗未确定。此报告中两例患者均使用了双膦酸盐联合钙维生素D治疗，并且病情较前好转。临床医生在工作中遇到妊娠和哺乳期妇女出现腰背部或者髋部疼痛患者时，应注意不要遗漏妊娠哺乳期骨质疏松症的可能，注意PLO的诊治。