基于世界卫生组织国际临床试验注册平台的针刺镇痛临床试验注册情况特征分析❋

高 珍， 冀来喜

(1.成都中医药大学，成都 610075；2.山西中医药大学， 太原 030619)

针灸已有2000多年的历史，被广泛应用于临床，尤其是疼痛疾病的治疗。1996年，世界卫生组织(world health organization，WHO)米兰会议推荐的64种针灸适应症中有32种与疼痛有关，同时疼痛也是欧盟针灸师最常报告的适宜疾病[1]。近年来，逐日增多的临床试验试图以高质量的研究证据探索针刺治疗疼痛的临床疗效和机制，而临床试验注册是其研究开展及结果发表的必要条件。

临床试验注册制度要求试验在开始实施前对试验方案进行注册，避免了重复研究的同时保证了研究的透明化，使大众特别是受试者了解试验的进展状况。对于试验结果而言，方案的注册降低了发表和报告偏移，提高了结论的准确性。2004年11月,WHO决定牵头建立国际临床试验注册平台 (internationalclinical trial registration platform, ICTRP)，并于2007年5月正式投入运行[2]。WHO ICTRP是一个连接全球临床试验注册网络的平台，为科研人员提供一级注册机构的注册链接，并可获取全球唯一的临床试验注册号。本研究基于WHO ICTRP数据平台，对登记注册的针刺镇痛相关临床试验进行特征分析，探讨其研究现况，预估发展趋势。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

针刺镇痛相关临床试验，国家、语言、试验设计、招募情况等均不限制。

1.2 排除标准

重复注册研究。

1.3 检索策略

检索WHO ICTRP 数据库，通过高级检索搜索自建库以来至2020年3月9日针刺镇痛的相关试验。研究检索式为：“(acupuncture OR acupoint OR manual acupuncture OR scalp acupuncture OR ear acupuncture OR electroacupuncture OR abdominal acupuncture OR balance acupuncture OR fire needing OR warm needling OR plum blossom needling OR acupotomy OR acupoint catgut embedding) AND (pain OR ache OR soreness)”。招募状态、国家和试验阶段不限。

1.4 数据提取

由两名研究者独立提取，如有分歧与第三人协商决定。提取内容包括注册时间、注册中心、国家、参与机构、研究进展、试验设计、研究疾病、干预措施及评价量表等内容。采用Excel 2019版本对提取数据进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 注册概况

共检索到针刺镇痛相关研究420个，排除重复研究2个，与疼痛无关研究2个，注册状态异常4个，激光针刺11个，经皮神经电刺激10个，穴位按压和拔罐9个，冲击波、蜂毒针刺、艾灸及其他疗法15个，最终纳入367个研究。

2.2 注册时间及趋势

共检索到针刺镇痛相关注册试验367个，注册数从2001年的2个到2019年的61个(图1)，大致以指数趋势持续增长。发展趋势可以分为以下3个阶段：2001～2005年注册数量稳定增长；2006年增长较快，达到第一个小高峰；之后8年呈缓慢增长趋势，2015年再次达到高峰；2016～2019年注册数量涨幅明显，意味着研究者对该研究领域的学术兴趣日益增加。

2.3 注册中心

基于WHO ICTRP 数据库检索到的针刺镇痛相关临床试验的注册中心共12个(图2)，包括美国临床试验注册中心(ClinicalTrials.gov)、中国临床试验注册中心(ChiCTR)、英国国际标准随机对照试验注册库(ISRCTN)、巴西临床试验注册中心(REBEC)、澳大利亚新西兰临床试验注册中心(ANZCTR)及伊朗临床试验注册中心(IRCT)等。其中，ClinicalTrials.gov平台的注册占比高达55%(200个)，排名第一，ChiCTR占比17%(62个)，排名第二，ISRCTN占比7%(26个)，排名第三。

图2 基于世界卫生组织ICTRP的针刺镇痛临床试验注册中心分布情况

2.4 注册地区及机构分布

针刺镇痛相关临床研究注册以经济较为发达的美洲和针刺发源地亚洲为主(图3)，排名前6位的国家依次为美国(92个)、中国(87个)、巴西(33个)、德国(22个)、韩国(19个)和伊朗(19个)。就中国而言(图4)，注册较多的省市主要为北京、上海、广东、中国台湾和香港。就机构而言，注册5个及以上的机构分别为广东省中医院(12个)、中国医科大学附属医院(7个)、成都中医药大学(6个)、美国史隆凯特琳癌症研究中心(6个)、韩国庆熙大学(5个)、巴西皮拉西卡巴牙科学院(5个)、美国麦克·奥卡拉汉军事医院(5个)、麻省总医院(5个)和德国格赖夫斯瓦尔德大学(5个)。就机构合作而言，367个试验中除去2个未明确说明的注册，共有多中心试验47个，其中仅有1项多国合作，为中国和罗马尼亚科研机构间的合作。

图3 基于世界卫生组织ICTRP的针刺镇痛临床试验全球注册地区分布

图4 基于世界卫生组织ICTRP的针刺镇痛临床试验中国注册地区分布

2.5 研究类型及试验设计

针刺镇痛相关试验注册类型中，干预性研究占比高达93.7%(344个)，观察性研究22个，基础科学研究1个。纳入研究中试验设计共涉及9类(表1)，以平行设计为主(285个)，依次是单组试验(34个)、析因研究(12个)、交叉设计(12个)等。其中，运用随机方法的研究306个，非随机/未说明研究61个。盲法使用中(表2)开放性研究占比较大(27.8%)，其次是单盲研究(20.4%)及双盲研究(19.9%)。

表1 基于世界卫生组织ICTRP的针刺镇痛临床试验研究设计类型

表2 基于世界卫生组织ICTRP的针刺镇痛临床试验盲法使用情况

2.6 样本量及研究进展

基于WHO ICTRP 数据库注册研究，样本量(表3)小于100例221个(60.2%)，样本量100～500例130个(35.4%)，样本量大于500例12个(3.3%)，样本量情况未予说明4个(1.1%)。针刺镇痛相关临床试验中完成招募的试验最多共计208个(56.7%)，正在进行招募的试验100个(27.2%)，尚未招募试验56个(15.3%)，未说明3个(0.8%)。

表3 基于世界卫生组织ICTRP的针刺镇痛临床试验样本量比较

2.7 病证类型

疼痛作为“第五大生命体征”，发病原因诸多[3]，故疾病种类各异(表4)，排名前10位的疾病为下背痛、手术相关性疼痛、颈痛、头痛、肌筋膜疼痛综合征、癌性疼痛、妇科疼痛、膝关节疼痛、肩痛、慢性前列腺炎/盆腔痛综合征。其中，手术相关性疼痛主要为扁桃体切除术、膝关节镜和全膝关节置换术等骨科术后疼痛，而肌筋膜疼痛综合征发病部位则以颈、肩部为主。

表4 基于世界卫生组织ICTRP的针刺镇痛临床试验病证类型

2.8 干预方式

针刺镇痛相关临床试验中涉及多种针刺方法(图5)，排名前5位的分别是体针、电针、耳针、干针及针刀。体针针刺涉及针刺与其他疗法的比较研究(65个)，针刺作为辅助疗法的疗效研究(36个)，真针刺与假针刺相比的效力研究(45个)及针法间的比较(24个)等。电针针刺则主要集中于真电针和假电针之间的效力观察(50.0%)及同其他疗法间的疗效对比(22.7%)研究。

图5 基于世界卫生组织ICTRP的针刺镇痛临床试验干预方式

2.9 结局评价指标

2.9.1 疼痛相关 针刺镇痛相关临床试验关于疼痛结局指标的选择具有多样性，运用了11种主观疼痛量表及其他4种客观评估方法(表5)，从疼痛的等级和性质方面进行评估[4]。其中，视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)运用最为广泛(149个)，其次是镇痛药的服用量(72个)、数字评分法(numeric rating scale，NRS，59个)及McGill疼痛量表(mcgill pain questionnaire，MPQ，29个)。

表5 基于世界卫生组织ICTRP的针刺镇痛临床试验疼痛相关结局评价指标

2.9.2 功能恢复相关 疼痛是致残的主要原因之一[5，6]，故功能恢复相关指标常常用于进行疼痛疾病的结局评价[7-9]。排名前5位的评价指标依次为(表6)关节活动度(37个)、Oswestry功能障碍指数(34个)、Ronald-Morris 残疾问卷(18个)、颈部残疾指数评分量表(17个)和WOMAC骨关节炎指数(8个)。

表6 基于世界卫生组织ICTRP的针刺镇痛临床试验功能恢复相关结局评价指标

3 讨论

3.1 注册概况

通过检索WHO ICTRP 针刺镇痛临床试验注册研究发现，相关研究大致以指数趋势持续增长，2019年达到顶峰，预计未来针刺镇痛研究仍是研究热点[10]。ClinicalTrials.gov和ChiCTR是国内外相关研究的主要注册平台，这一结果与主要注册地区不谋而合。研究主要集中于美国及中国上海、北京、广东等经济较为发达地区，说明科研可能会受研究规模、资金、资源等各方面条件限制[11]。有趣的是，注册数量5个及以上的机构中没有1所机构来自北京、上海等试验数量较多的城市，且多中心试验仅占12.81%，说明针刺镇痛相关研究较为分散，科研合作较少。因此，增加科研合作渠道，有效利用全球科技资源，提升科技合作质量对该领域至关重要。

3.2 试验方案设计

WHO ICTRP数据库中针刺镇痛相关试验以证据质量较高的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)为主，它被认为是仅次于系统评价用于衡量相对治疗效果的高级别证据[12]。RCT研究采用随机对照、盲法设计，有利于减少偏移的产生，保证结果的准确、科学、可重复性。其中，随机化包括随机序列的产生和分配隐藏的实施，是抽取或分配研究对象的重要方式，用以保障样本的代表性，最大限度地避免分配过程中的选择性偏移[13]。在临床研究中，随机序列的产生对防止人为因素对结果的影响有一定的积极意义，但若研究者知晓第一个受试者的分组情况，后续受试者的组别将可能暴露。因此，分配隐藏的实施可以更好地防止测量偏移，提高证据的真实性。此外，盲法作为RCT的另一基本原则，是克服主观因素导致测量和期望性偏移的主要方法，但由于针刺操作的特殊性，很难做到盲操作，因此以单盲为主。

样本量同样是影响结果可信度的一个指标。本研究发现，该领域以小规模临床试验为主。为避免假阴性结果及浪费，考虑到研究对象及疾病的复杂性，应根据科研假设的目的及测量参数的性质进行样本量计算，在保证科研结论的条件下确定最小数量的样本。

针刺镇痛相关注册研究涉及病种广泛，有骨科、妇科、神经系统、消化系统及手术相关疾病等。肌肉骨骼疾病由于发病率高、疾病负担重，因而研究最多。此外，针刺作为安全、有效的镇痛方法[14]，对于术后疼痛的治疗也不容忽视。随着针灸技术的不断发展，针刺方式不断细化，针刺镇痛仍以体针针刺为主，电针、耳针次之，但研究内容局限于针刺与其他疗法的比较及针刺效应影响因素的研究，随着神经影像学的发展，未来可以从穴位特异性及中枢机制入手，多层次进行评估。

纳入研究中广泛采用疼痛与功能恢复相关指标来监测干预措施的有效性。40.6%的试验运用了视觉模拟评分法，它被证明是准确有效、可重现的疼痛量表[15]。功能的恢复情况主要以客观评估为主，患者报告的结局量表次之。由于疼痛是一种多维度的主观感受，部分量表维度单一、特异性较差，缺乏对疼痛的全面评估。并且临床试验中缺乏对量表使用的培训，导致在具体实施中存在认识和测量不一致的问题。因此，今后研究应重视量表的使用问题，采用多维度量表进行综合测量，以保证结果的科学可靠性。

综上所述，临床试验注册制度的实施，促进了试验数据的透明化，有利于监督科学研究的合理开展，并且通过检索临床注册试验，可以帮助受试者和科研人员及时了解目前课题进展及未来研究趋势。