羟苯磺酸钙联合替米沙坦治疗早期糖尿病肾病疗效观察*

王 梅，黄茂莲△，曹宇星

（1. 湖北省应城市人民医院，湖北 孝感 432400；2. 湖北省武汉市中心医院，湖北 武汉 430000）

2 型糖尿病患者由于体内胰岛B 细胞功能降低、胰岛素抵抗增加而引起血糖水平异常［1-2］。糖尿病肾病（DN）是一种慢性炎性疾病，患者由于长期处于血糖异常状态而引起肾脏损伤，临床表现为蛋白尿、肾小球滤过率降低及渐进性肾功能损伤。患者体内血糖水平过高可引起氧化应激反应增强，糖基化产物的增多可导致血管内皮损伤，进而引起血管内皮细胞功能障碍和血管病变［3］。血管内皮细胞可在高血糖的刺激下分泌大量炎性因子和黏附因子，激活巨噬细胞产生炎性介质和炎性细胞因子，形成恶性循环［4］。患者若长期处于高血糖状态，可引发肾功能损伤、血管内皮病变等多种并发症，还可诱发胰岛细胞的老化与凋亡［5-6］。替米沙坦为血管紧张素受体拮抗剂，在降血压、抑制炎性反应方面临床疗效较好，能显著改善冠状动脉粥样硬化性心脏病合并糖尿病患者的内皮功能和肾功能，但单用疗效不佳［7］。羟苯磺酸钙为毛细血管保护剂，可抑制山梨醇的形成，减轻其对肾脏毛细血管内皮的损害，降低毛细血管通透性，减少尿蛋白的排泄，有利于肾功能的恢复［8］。本研究中探讨了羟苯磺酸钙联合替米沙坦治疗早期DN 的临床疗效，以及对患者血管内皮功能、肾功能和炎性因子水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合2 型糖尿病诊断标准［9］；符合早期DN 诊断标准，即 24 h 尿白蛋白排泄量为 30～300 μg；糖化血红蛋白（HbA1C）低于7.5%；血压不超过125/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：合并心、肺等重要脏器功能损伤；合并恶性肿瘤；对本研究中所用治疗药物过敏；精神异常；原发性肾小球疾病。

病例选择与分组：选取湖北省应城市人民医院2018年11月至2020年11月收治的早期DN患者100例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各50例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=50）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=50）

1.2 方法

两组患者均予对症治疗，包括口服降糖药物、注射胰岛素、调节血脂、健康教育、合理饮食、增强运动；口服替米沙坦片（北京巨能制药有限责任公司，国药准字H20060285，规格为每片 40 mg），每次80 mg，每日 1 次。观察组患者加用羟苯磺酸钙胶囊（上海朝晖药业有限公司，国药准字H20030088，规格为每粒0.5 g），每次0.5 g，每日3次。两组患者均连续治疗12周。

1.3 观察指标及疗效判定标准

1.3.1 观察指标

血糖指标：分别于治疗前及治疗后采用G427B 型血糖仪（爱奥乐医疗器械<深圳>有限公司）检测患者空腹血糖（FBG）和餐后2 h 血糖（2 hPG）水平，采用AC6601 型糖化血红蛋白分析仪（江苏奥迪康医学科技股份有限公司）检测HbA1C水平。

血管内皮功能指标：采集患者治疗前、治疗后空腹静脉血各10 mL，室温下静置20 min，采用Avanti J-15R型高速离心机（美国贝克曼库尔特有限公司）离心（转速为4 500 r/ min）5 min，分离得上层血清，分为3份，置-20 ℃条件下保存。采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测内皮素1（ET-1）和一氧化氮（NO）水平，检测试剂盒分别购于上海酶联生物科技有限公司和上海碧云天生物技术有限公司，操作方法严格按试剂盒说明书进行。

肾功能指标：采用BS - 230 型全自动生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）检测上述血清中血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、β2- 微球蛋白（β2-MG）水平。收集患者当日晨 7：00 至次日晨 7：00 的尿液，置容器中，记录24 h 尿液总量；搅拌混匀，取5 mL，采用人尿蛋白ELISA试剂盒（上海酶联生物科技有限公司），并计算24 h 尿白蛋白排泄率（UAER）。操作方法严格按试剂盒说明书进行。

炎性因子：采用ELISA法检测上述血清中白细胞介素6（IL - 6）和肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）水平，检测试剂盒均购于上海酶联生物科技有限公司，操作方法严格按试剂盒说明书进行。

不良反应：统计并比较治疗期间的不良反应发生情况，包括头晕、恶心、胃肠道反应。

1.3.2 疗效判定

显效：临床症状及体征（包括蛋白尿、高血压、水肿、贫血、肾功能异常等）显著减轻，FBG、2 hPG、肾功能指标水平改善均超过80%；有效：临床症状及体征减轻，FBG、2 hPG、肾功能指标水平改善60%～79%；无效：临床症状及体征均无改善，甚至加重。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表7。

表2 两组患者血糖指标比较（，n=50）Tab.2 Comparison of blood glucose indexes between the two groups（，n=50）

表2 两组患者血糖指标比较（，n=50）Tab.2 Comparison of blood glucose indexes between the two groups（，n=50）

注：与本组治疗前比较，*P < 0.05。表3至表5同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.2-5）.

组别FBG（mmol/L）治疗前8.38±0.62 8.40±0.65 0.157 0.875治疗后6.21±0.42*6.27±0.49*0.657 0.513 HbA1C（%）治疗前6.69±0.54 6.73±0.52 0.377 0.707治疗后6.75±0.61*6.82±0.58*0.588 0.558 2 hPG（mmol/L）治疗前9.51±1.33 9.46±1.37 0.185 0.853治疗后7.48±1.54*7.53±1.51*0.164 0.870观察组对照组t值P值

表3 两组患者肾功能指标比较（，n=50）Tab.3 Comparison of renal function indexes between the two groups（，n=50）

表3 两组患者肾功能指标比较（，n=50）Tab.3 Comparison of renal function indexes between the two groups（，n=50）

组别观察组对照组t 值P 值BUN（mmol/L）治疗前8.06±0.78 8.10±0.73 0.265 0.792治疗后4.84±0.43*6.09±0.55*12.661 0.000 UAER（μg/min）治疗前123.16±24.31 123.09±25.06 0.014 0.989治疗后68.43±12.09*81.97±13.54*5.274 0.000 SCr（μmol/L）治疗前94.17±13.64*94.64±13.19*0.175 0.861治疗后68.41±10.27*73.11±11.51*2.154 0.034 β2-MG（μg/L）治疗前0.57±0.07*0.59±0.06*1.534 0.128治疗后0.28±0.04*0.41±0.05*14.356 0.000

表4 两组患者血管内皮功能比较（，n=50）Tab.4 Comparison of vascular endothelial function between the two groups（，n=50）

表4 两组患者血管内皮功能比较（，n=50）Tab.4 Comparison of vascular endothelial function between the two groups（，n=50）

治疗后75.57±11.22*64.91±10.74*4.853 0.000组别观察组对照组t 值P 值ET-1（ng/L）治疗前77.24±10.38 77.39±10.21 0.073 0.942治疗后59.51±10.27*67.99±10.52*4.079 0.000 NO（μmol/L）治疗前52.34±9.74 52.73±9.61 0.202 0.841

表5 两组患者炎性因子水平比较（，pg/mL，n=50）Tab.5 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，pg/mL，n=50）

表5 两组患者炎性因子水平比较（，pg/mL，n=50）Tab.5 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，pg/mL，n=50）

组别观察组对照组t 值P 值治疗后9.34±2.94*10.93±3.13*2.618 0.010 IL-6治疗前114.51±24.75 114.22±23.67 0.060 0.952治疗后81.35±9.82*93.94±10.38*6.230 0.000 TNF-α治疗前12.18±3.84 12.29±3.71 0.146 0.884

表6 两组患者临床疗效比较［例（%），n=50］Tab.6 Comparison of clinical efficacy between the two groups［cases（%），n=50］

表7 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=50］Tab.7 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［cases（%），n=50］

3 讨论

DN 患者体内长期处于高血糖状态，可促进炎性因子释放，引起肾小球出现病理性变化，对结构和功能产生影响，并出现蛋白尿，进而恶化为肾功能衰竭［10］。高血糖还可刺激氧化应激反应，引起血管内皮损伤。

替米沙坦通过抑制血管紧张素受体作用及改善肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性而保护肾功能［11］。在常规治疗基础上加用替米沙坦可改善DN 患者的肾功能及血糖、血脂水平［12］。羟苯磺酸钙通过抑制血管的活性物质而改善肾脏血液循环，还可抑制蛋白激酶C的活性，减缓肾间质的纤维化进程。其抗氧化应激可缓解血管内皮损伤，利于降低血管通透性而减少尿蛋白的排泄［13］，且可有效改善糖尿病患者的肾功能［14］。本研究中，观察组患者的总有效率显著高于对照组患者；与治疗前比较，两组患者治疗后的FBG，2 hPG，HbA1C水平均有改善，但组间比较均无显著差异，提示羟苯磺酸钙联用替米沙坦对血糖改善作用无不良影响，与王娟［15］的研究结果一致。

体内ET-1 水平与血管内皮功能相关，NO 可增强血管内皮细胞的修复力，降低血管张力。本研究中，与对照组比较，观察组治疗后的ET-1水平显著降低，NO水平显著升高，提示羟苯磺酸钙联合替米沙坦可改善血管内皮功能，与张庆峰等［16］的研究结果一致。BUN 为人体血中非蛋白含氮化合物，是蛋白质代谢的终产物，主要由肾小球排出，当人体肾功能异常时，BUN 含量升高。SCr由肾小球滤过并随尿液排出，临床通过检测SCr水平来评估肾功能。β2- MG 是一种仅在肾小管、近曲小管代谢的小分子物质，当肾小球滤过功能受损时，β2- MG 水平升高。UAER 是肾脏功能损害的重要检测指标之一。本研究中，观察组患者的BUN，UAER，SCr，β2-MG 水平均显著低于对照组，表明羟苯磺酸钙联合替米沙坦可有效改善肾功能，减少尿蛋白量，与毛彦明［17］的研究结果一致。

DN 患者长期的高糖状态可引发慢性炎性反应，炎症的发生、发展与肾功能异常有关，IL-6和TNF-α等炎性因子可参与炎性反应。IL-6 水平过高还可降低胰岛B细胞的功能，导致胰岛素抵抗增加及胰岛素分泌功能产生障碍；TNF-α可加重肾脏炎症，对肾小球造成损伤［18-19］。本研究中，观察组治疗后的IL-6和TNF- α水平均显著低于对照组，表明羟苯磺酸钙联合替米沙坦对IL-6和TNF-α水平的降低作用优于单用替米沙坦。此外，观察组不良反应未显著增加，提示安全性较好。

综上所述，羟苯磺酸钙联合替米沙坦治疗早期DN的疗效较好，可改善患者的血管内皮功能和肾功能，减轻炎性反应，且治疗安全性良好。