胸腺肽类药物在脓毒症患者中的应用研究进展*

刘秀珍，刘建军，李俊峰

（蚌埠医学院附属合肥市第二人民医院药剂科，安徽 合肥 230000）

脓毒症是指宿主对感染产生的失控反应，并出现危及生命的器官障碍［1］，由严重感染引起，烧伤、创伤、手术及免疫功能低下后该疾病进展迅速，如不及时控制，将发展为伴有多脏器功能衰竭的脓毒症休克，病死率高。脓毒症患者除呼吸衰竭、血流动力学不稳定、多脏器功能衰竭外，免疫功能低下是疾病进展的重要因素，故该类疾病的治疗包括抗感染、维持血流动力平衡、营养支持和免疫疗法。胸腺肽类药物通过提高人体免疫细胞的数量和作用，治疗免疫力低下疗效良好［2-3］。为此，查阅相关文献，综述了胸腺肽类药物在脓毒症患者中的应用进展。

1 常用胸腺肽类药物

胸腺肽类药物在临床广泛用于辅助肿瘤放化疗，以及自身免疫性疾病、T 淋巴细胞缺陷、可能危及生命的病毒感染疾病的预防［4-6］。我国常用的胸腺肽类药物包括胸腺法新、胸腺肽、胸腺五肽，详见表1。

表1 胸腺肽、胸腺法新、胸腺五肽的临床应用特点Tab.1 Clinical application characteristics of thymosin，thymalfasin and thymopentin

胸腺肽：分为口服和注射剂型，储存于凉暗处（避光且不超过20 ℃），主要从健康小牛等动物胸腺中提取，是一种具有生理活性的多肽类药物。应用于肿瘤患者辅助放化疗时，其提高免疫功能的疗效良好［7-8］；应用于反复感染的儿童时，联用抗菌药物可显著缩短感染疗程［9-10］；应用于老年慢性支气管炎急性发作期时，作为辅助治疗可显著改善临床症状，提高患者的生活质量［11-13］。故胸腺肽在临床应用时多为联合辅助用药，可增强患者的免疫力，缩短治疗疗程。

胸腺法新：为化学合成药物，活性中心28肽与人体天然的胸腺肽α1结构一致，仅有注射剂型，目前国内批准的适应证仅为慢性乙型肝炎（简称乙肝）、增强机体免疫力、增加免疫损伤患者对病毒性疫苗的应答，2～8 ℃避光保存。用于肿瘤并发肺部感染的重症患者时，可通过提高免疫力，减轻感染，引起免疫抑制，缩短疗程［14］。但该药物适应证较窄，存在临床超适应证用药情况［15］，故应注意超药品说明书使用的安全性评价，监测不良反应。

胸腺五肽：为化学合成药物，仅有注射剂型，血浆半衰期为30 s，腹腔半衰期为3.5～7.0 min，需每日1次或隔日1 次使用。应用于结核性胸膜炎患者时，在常规治疗基础上使用胸腺五肽有利于消除胸腔积液［16］；应用于慢性乙肝患者时，胸腺五肽联用阿德福韦酯可增强抗乙肝病毒的疗效，有助于消除病毒［17］。该药物半衰期较短，给药不便，但国内部分生产厂家价格较低，故扩大了临床药物选择的范围。

胸腺肽和胸腺五肽药品说明书规定，低于18 岁者慎用；胸腺法新国产药未对年龄作出要求，而进口药则表明对于慢性乙肝患者使用年龄应不低于18 岁。故儿童应谨慎使用胸腺肽类药物。

2 胸腺肽类药物在脓毒症患者中的应用

脓毒症尤其是脓毒症休克进展期，体内大量淋巴细胞凋亡，在疾病发展过程中，T淋巴细胞、B淋巴细胞、CD4+细胞、抗原提呈细胞等免疫因子凋亡造成患者体内抗体减少。免疫细胞减少，无法增殖，对侵入的病原体无法有效地进行免疫应答，从而导致免疫抑制［18］。胸腺肽类药物可刺激T 淋巴细胞功能，使其分化成熟，尤其是联合用药时可改善患者的基础状况，降低病死率。脓毒症由炎性反应引起多器官功能衰竭，胸腺肽通过调节内分泌细胞因子网格作用，减轻细胞因子所致的炎性损伤，同时可作用于下丘脑- 垂体- 肾上腺双向偶联系统，间接减轻炎性反应［19］。

体外模型研究显示，脓毒症模型组胸腺肽可提高免疫因子水平，提高生存率，胸腺肽α1可作为脓毒症单独或联合治疗药物使用［20］。临床研究中通过比较CD4+细胞、CD8+细胞、NK 细胞的水平及CD4+/ CD8+值等，发现入住重症监护病房的脓毒症患者使用胸腺肽后，CD4+细胞、NK 细胞水平及CD4+/ CD8+值均高于对照组，CD8+细胞水平无明显变化，提示胸腺肽可提升脓毒症患者的免疫力［21］。《中国急诊感染性休克临床实践指南》中推荐，休克患者可使用胸腺法新等免疫增强药物纠正休克［22］，故重症患者也可使用该药物帮助提高免疫力，度过危险期［23］。胸腺肽类药物与血必净联用可抑制血小板聚集，提高血液含氧量，减轻脓毒症患者因血流缓慢、含氧量低及炎性因子水平过高导致的呼吸功能异常和全身感染［24-26］。

脓毒症患者多伴有脏器功能损伤，存在脓毒症后遗效应等问题。对于脓毒症急性肾功能损伤患者，给予体外肾脏替代治疗；对于血液透析患者，胸腺肽可提高血清内皮素1、一氧化氮、血清肿瘤坏死因子-α等指标的水平，提示胸腺肽联合肾脏替代治疗可减轻重症患者的炎性反应，改善其血管内皮功能［27-28］；对于脓毒症后持续性炎症-免疫抑制-分解代谢综合征（PICS）老年患者，因生理功能恢复较差、机体功能衰退等促炎反应与抗炎反应逐步减弱，最后可出现PICS，使用胸腺肽可提高免疫因子水平，但对淋巴细胞和病死率改善均不明显，未显示明显优势［29］。目前，关于胸腺肽类药物用于脓毒症伴肝功能、凝血功能等脏器损伤的临床应用研究较少，部分研究集中在动物模型，与临床实际应用仍存在一定差距。

3 胸腺肽类药物的药学监护

3.1 药物选择

胸腺肽由于是动物来源，变态反应发生率较高，故不建议作为首选；胸腺五肽已于2019 年被纳入国家重点监控药品目录，使用时也应慎重；胸腺法新目前只有慢性乙肝及免疫损伤者疫苗增强剂的适应证，尽管在新型冠状病毒肺炎的防治中广泛应用，同时纳入《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）》等共识中，但仍存在超药品说明书用药情况。

3.2 用法用量及溶剂选择

根据疾病及其严重程度不同，胸腺肽类药物的给药剂量有一定差异（见表1）。胸腺五肽由于半衰期短，给药频次大于胸腺法新和胸腺肽；其粉针剂为肌肉注射剂，半衰期短造成频繁注射，引起疼痛不适，且药品说明书以注射用水溶解，低渗可加剧疼痛，建议改用0.9%氯化钠注射液，以减少患者的不适感，提高依从性［30］。胸腺肽和胸腺五肽一般加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250～500 mL，脓毒症患者液体复苏时出入量不平衡，故不建议早起复苏阶段使用该药物，期间应监护患者的液体出入量、血钠和血糖水平。

3.3 不良反应监护

胸腺肽为动物提取的生物制品，易引发过敏变态反应，过敏症状以心肺症状为主，发生严重过敏反应的概率较大，可引起死亡［31-32］，故使用前应进行皮肤过敏试验，阳性者禁用。对于化学合成的胸腺法新和胸腺五肽，使用前应询问患者的过敏史，谨慎用药，其过敏反应常表现为胸闷、心悸、心电图提示T 波倒置、ST 段抬高、胃肠道反应及严重过敏性休克症状。脓毒症患者多处于镇静、镇痛状态，可通过心电监护判断过敏反应类型，但过敏性休克应与原发疾病感染性休克区别。过敏反应多与输注速度相关，且发生在用药后30 min 内，故使用时应控制滴注速度，输注的前30 min 应密切观察，如发生过敏反应应立即停药，并予对症处理。

脓毒症患者多伴有肝肾功能不全且联合用药较多，故胸腺肽类药物使用过程中还应监测患者的肝肾功能，若发生肝药酶升高的药源性肝损伤或肌酐升高的肾损伤时，应从时间相关性、联用药品、原发疾病的进展等判断该不良反应与胸腺肽类药物的相关性。

4 小结

脓毒症及脓毒症休克患者在疾病发展过程中细胞免疫因子凋亡，造成免疫细胞缺乏，在炎性反应阶段无法抵抗病原菌的入侵，进一步加剧疾病进展。胸腺肽类药物的前期研究多集中在肿瘤、肝炎、结核等免疫低下患者的使用，通过提高免疫功能，可使疾病得到控制和缓解，作为辅助用药提高了原治疗方案的疗效。近年来，胸腺肽类药物在脓毒症患者中的应用增多，通过测定T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、CD4+细胞、抗原提呈细胞等免疫细胞的水平［33-35］，疗效肯定，但多通过联合用药实现。对于脏器功能衰竭的研究，多集中在肾功能不全的肾脏替代治疗，胸腺肽可增强内皮细胞的活性，清除炎性因子，缩短疗程，但对脓毒症后PICS的疗效未知，有待进一步研究。

从来源、剂型、储存条件、适应证、药代动力学参数等方面比较了3种胸腺肽类药物的临床应用情况，脓毒症患者使用该类药物时应注意严重过敏反应的发生，以及恰当的溶剂选择、肝肾功能的动态评价。故脓毒症患者临床应合理选用胸腺肽类药物，并通过药学监护，实现安全用药。