慢性阻塞性肺疾病稳定期患者共患疾病与死亡风险的关系研究

李然 刘晓芳 王玉红 白澎

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种患病率和病死率均较高的肺部疾病，已成为全球第三大致死性疾病[1]。慢阻肺患者常同时存在其他疾病，即慢阻肺相关共患疾病。共患疾病普遍存在，对疾病进程产生显著影响，这些共患疾病有时比慢阻肺本身更能恶化患者的活动能力与生活质量，增加其死亡风险[2]。年龄调整后的Charlson合并症指数(ACCI)是Charlson等[3-4]于1984年提出的基于系统回顾对共患疾病进行积分评价的方法，是评估慢阻肺共患疾病应用最广泛的工具。目前关于慢阻肺共患疾病对死亡风险的研究结果存在较大差异[5-7]。本研究拟采用ACCI评分、慢阻肺共患疾病数量及各个单独的合并疾病综合探讨共患疾病与慢阻肺患者长期病死率之间的关系,提高临床医师对于慢阻肺共患疾病的认识，从而对其进行早期干预，进而改善慢阻肺患者预后。

对象与方法

1.对象：2017年1月～12月于我科门诊就诊、年龄≥40岁的慢阻肺稳定期患者。慢阻肺稳定期诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[8]。排除标准:(1)不能配合或病情重无法完成肺功能检查；(2)合并浸润性肺结核、晚期恶性肿瘤等影响慢阻肺规范治疗；(3)精神异常、认知障碍。共入组慢阻肺稳定期患者202例，12例纳入排除病例，8例未完成基线资料采集，16例失访，最后纳入166例进行研究。所有患者入组时均依据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)分级接受慢阻肺规范化治疗。本研究经我院伦理委员会审核批准(TRECKY2013-KS-37)，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)一般临床资料收集：包括性别、年龄、吸烟指数、过去1年慢阻肺急性加重次数、BMI、肺功能检查结果。

(2)呼吸困难与生活质量评估：采用英国医学研究委员会呼吸困难量表(mMRC)评估患者的呼吸困难程度。采用慢性阻塞性肺疾病评估测试(CAT)评估患者的生活质量，由有经验的呼吸科医师与患者面对面完成，记录患者入组当天CAT评分。

(3)共患疾病记录和分组：根据系统回顾和病案资料统计纳入患者共患疾病数量和种类，计算Charlson合并症指数(CCI)及年龄调整后的CCI(ACCI)评分[3]。166例慢阻肺患者ACCI评分中位数为5分，共患疾病数量中位数为2种。将166例患者分别根据ACCI评分和共患疾病数量中位数进行分组：ACCI评分<5分为低分组(69例)，ACCI评分≥5分为高分组(97例)；共患疾病数量≤2种为较少共患疾病组(88例)，>2种为较多共患疾病组(78例)。主要合并的共患疾病包括高血压、糖尿病、缺血性心脏病、心力衰竭、骨质疏松、支气管哮喘等。

(4)随访：每年对入组慢阻肺患者或熟悉患者病情的亲属进行随访，随访信息包括患者生存情况，已死亡的患者根据医疗文书记录患者的死亡时间及死亡原因。本研究终点事件为患者死亡，随访截止时间为2020年12月31日。根据患者临床结局将其分为死亡组(39例，23.5%)和存活组(127例，76.5%)。

结 果

1.所有患者一般临床资料：166例患者中，男111例(66.87%)，年龄47～88岁，平均年龄(69.46±10.29)岁，BMI(23.92±3.96)kg/m2，吸烟指数30(12，50)包年，CAT评分(17.54±8.53)分，mMRC评分2(1，3)分，过去1年慢阻肺急性加重次数为1(0，2)次；第1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)为(55.08±12.42)%，FEV1占预计值的百分比(FEV1%pred)为(53.22±15.83)%。

2.共患疾病情况：入组患者CCI评分为3(2，4)分，ACCI评分为5(3，7)分，伴随共患疾病数量2(1，4)种，136例(81.9%)患者至少合并有1种共患疾病。合并高血压51例(30.7%)，糖尿病48例(28.9%)，缺血性心脏病43例(25.9%)，心力衰竭42例(25.3%)，骨质疏松32例(19.3%)，支气管哮喘29例(17.5%)，心律失常25例(15.1%)，高脂血症21例(12.7%)，焦虑与抑郁19例(11.4%)，支气管扩张症17例(10.2%)，胃食管反流病15例(9.0%)，脑血管病14例(8.4%)，肿瘤14例(8.4%)，深静脉血栓10例(6.0%)，消化道溃疡9例(5.4%)，间质性肺疾病4例(2.4%)，慢性肾功能不全4例(2.4%)，肝硬化2例(1.2%)。

3.不同ACCI评分组患者临床资料比较：高分组年龄、吸烟指数、CAT评分、过去1年慢阻肺急性加重次数、共患疾病数量、死亡患者比例均高于低分组，FEV1/FVC和FEV1%pred均低于低分组(P<0.05)，而两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

4.不同共患疾病数量组患者临床资料比较：较多共患疾病组年龄、CCI评分、吸烟指数、CAT评分、过去1年慢阻肺急性加重次数、ACCI评分及死亡患者比例均高于较少共患疾病组，FEV1/FVC和FEV1%pred均低于较少共患疾病组(P<0.05)。而两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

5.死亡组和存活组患者临床资料比较：死亡组年龄、CAT评分、过去1年慢阻肺急性加重次数、CCI评分、ACCI评分、共患疾病数量及合并缺血性心脏病、心力衰竭及骨质疏松患者比例均高于存活组(P<0.05)，而两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

6.慢阻肺稳定期患者随访期间死亡的独立危险因素分析：Cox风险比例模型回归分析结果显示，过去1年慢阻肺急性加重次数(HR=1.959，95%CI1.452～2.642，P<0.001)和ACCI评分(HR=1.950，95%CI1.346～2.824，P<0.001)均为慢阻肺稳定期患者3年随访期间死亡的独立危险因素。

讨 论

慢阻肺具有显著的肺外合并症，常以慢性全身性炎症为共同表现[9]。既往文献报道，70%～97%慢阻肺患者至少具有一个合并症[10-11]。本研究显示，81.9%慢阻肺患者至少具有一个合并症，与Cazzola等[12]对126 283例慢阻肺患者进行的有关合并症发生率的流行病学调查结果相似。既往研究中慢阻肺最常见的共患疾病为高血压、心脏疾病和糖尿病[13-14]，与本研究结果一致。慢阻肺共患疾病平均数量为1.2～4.0种[15]，本研究入组患者平均共患疾病数量为2种，与Eroglu等[16]研究的平均共患疾病数量为1.82种接近。

表1 不同ACCI评分组患者临床资料比较

表2 不同共患疾病数量组患者临床资料比较

表3 死亡组和存活组患者临床资料比较

本研究结果显示，ACCI评分与和慢阻肺共患疾病数量密切相关，ACCI高分组和较多共患疾病组慢阻肺患者年龄、吸烟指数及CAT评分更高、过去1年慢阻肺急性加重次数更多、肺功能更差、随访3年的病死率更高。由此可见，共患疾病往往提示更严重的疾病程度和更差的预后，与黄亚玲等[17]对慢阻肺稳定期患者共患疾病与1年慢阻肺急性加重风险关系的研究结果一致。

目前已有大量临床研究证实CCI评分在肿瘤、肾病、肝病、脑卒中、危重症等多种疾病预后评估中的价值[18-19]。Esteban等[20]对慢阻肺急性加重期患者进行前瞻性观察队列研究发现，ACCI评分(OR=1.22)为中重度慢阻肺患者1年内死亡的独立危险因素。Patil等[21]认为ACCI评分≥5分的慢阻肺患者住院死亡风险增加5.70倍(OR=5.70，95%CI4.08～7.89)。国内研究也发现ACCI评分≥3分的慢阻肺患者死亡风险增加4.608倍(OR=4.608，95%CI1.330～15.966)[22]。本研究中，慢阻肺稳定期患者CCI评分中位数为3分，ACCI评分中位数为5分，与Aramburu[23]等的研究结果一致。Cox风险比例模型回归分析结果显示，ACCI评分(HR=1.950)是慢阻肺稳定期患者长期病死率的独立危险因素。既往回顾性研究结果显示，CCI评分及共患疾病数量均与患者病死率呈正相关[24]。本研究中，虽然死亡组患者共患疾病数量更多，但并非慢阻肺患者长期病死率的独立危险因素，这可能是由于ACCI评分同时加权了年龄变量后对预测死亡更有意义[25]。

慢阻肺患者合并心力衰竭、缺血性心脏病、心律失常等心血管疾病(CVD)风险较普通人群高2～5倍[27-28]。一项前瞻性队列研究发现，CVD是轻中度慢阻肺患者最常见的死因，且多于由慢阻肺急性加重所致的呼吸衰竭[29]，这提示在慢阻肺早期对CVD进行干预可能改善患者长期预后。由于慢阻肺与CVD之间相互联系的复杂性，目前有关两种疾病之间的发生机制尚不明确，但有大量研究结果表明，全身系统性炎症、气流受限、低氧血症、氧化应激及共同的致病危险因素(吸烟、衰老等)可能是慢阻肺与心血管疾病之间重要的病因联系[30-31]。ECLIPSE队列研究[32]和Divo等[5]发现了某些特定共患疾病与慢阻肺病死率密切相关。在ECLIPSE队列研究中，经调整FEV1%pred、BODE指数及急性加重频率后，共患疾病心力衰竭及缺血性心脏病仍与慢阻肺病死率独立相关[32]。Divo等[5]确定了12种与病死率密切相关的共患疾病，包括心血管疾病(心房颤动、心力衰竭、冠心病)及焦虑症。也有研究采用ACCI评分对一组共患疾病进行了评估，结果显示ACCI评分越高，死亡风险越高，但未发现某种特定的共患疾病与病死率相关[33]。本研究发现，合并心力衰竭和缺血性心脏病患者的病死率更高，但不是慢阻肺长期死亡的独立危险因素。骨质疏松症是另一种常与慢阻肺并存的慢性疾病。既往研究显示，慢阻肺患者骨质疏松的患病率高达69%[34]。骨质疏松症常因无明显症状易被忽视，部分患者直到发生骨折才被重视。本研究结果显示，合并骨质疏松症的慢阻肺患者病死率更高，可能原因如下：(1)骨质疏松引起的椎体骨折导致肋骨活动减少，脊柱后凸，进一步损害呼吸力学；(2)即使无症状的椎体骨折也会加速肺功能下降、加重呼吸困难严重程度，从而引起频繁急性加重而增加慢阻肺病死率[34]。

综上，本研究从共患疾病评分(CCI评分和ACCI评分)、共患疾病数量和各个单独的合并疾病三方面综合分析共患疾病对慢阻肺长期病死率的影响。慢阻肺共患疾病与疾病严重程度及病死率相关。合并缺血性心脏病、心力衰竭及骨质疏松的慢阻肺患者病死率较高，但尚未发现某种特定的合并疾病与慢阻肺病死率独立相关。较高的ACCI评分和过去1年慢阻肺急性加重次数是慢阻肺稳定期患者死亡的独立危险因素。将共患疾病的识别和管理纳入到慢阻肺综合评估体系中，对改善慢阻肺患者长期预后有重要意义。