基于数据挖掘王志刚主任医师治疗糖尿病的用药规律研究

李东峰 王志刚* 牛璐璐 贾 军 刘喜平

1.天水市中医医院，甘肃 天水 741000；2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是指一组由多种病因引起慢性高血糖为特点的代谢疾病群[1]，是继癌症、心血管疾病排名后又一个日益严重的全球性公共卫生问题，其引起的并发症多、致残率及病死率高，导致患者生活质量降低且需终身治疗的疾病，给家庭和社会带来沉重的经济负担。据国际糖尿病联盟2019年数据[2]显示：2019年全球糖尿病病患预计4.63亿人，到2045年上升至7亿人，因此糖尿病的防治已刻不容缓。但西医目前对糖尿病的控制现状却不理想，尤其糖尿病二级预防领域及其并发症防治罕有成功先例、几乎束手无策，而中医药却在控制糖尿病发病率及其并发症的防控水平上取得可喜成绩[3]。王志刚主任医师是第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事中医临床及科研工作近三十年,擅诊治糖尿病及其并发症，疗效显著。本研究收集王志刚主任医师2020年6月至2021年6月期间治疗糖尿病的处方，基于中医传承辅助平台采用关联规则算法、复杂系统熵聚类等无监督数据挖掘方法，分析处方中药物的使用频次及药物之间的关联规则，发掘处方用药规律，探讨王志刚主任医师诊治糖尿病的学术经验，以期为中医药防治糖尿病提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源 参考《中药新药临床研究指导原则》[4]，确定中医证候及疗效评价标准，筛选2020年6月至2021年6月期间王志刚主任医师于天水市中医医院治疗糖尿病的门诊处方，共筛选236首处方。

1.2 分析软件 采用中国中医科学院中药研究所研制的中医传承辅助平台(V2.5)，该软件融合了基于关联规则算法、改进的互信息法、无监督熵层次聚类等无监督数据挖掘方法[5]。

1.3 处方的录入 以2020版《中华人民共和国药典》[6]和“十三五”规划教材《中药学》[7]为依据，整理、规范处方中的药物名称，将上述筛选后的中医处方录入中医传承辅助系统(V2.5)，为确保数据的准确性，录入完成后由双人负责进行数据审核。

1.4 数据分析 在中医传承辅助系统(V2.5)“疾病”栏内输入“糖尿病”，提取出治疗糖尿病的全部处方；通过“频次统计”选项将处方中出现的每味中药按出现频次从大到小进行排序导出结果；设“支持度”为60%、“置信度”为0.9按药物组合出现频次从大到小进行排序；设“相关度”为8、“惩罚度”为4进行新处方发现及无监督的熵聚类分析。

2 结果

2.1 药物频次统计 研究表明，王志刚主任医师治疗糖尿病的236首处方共涉及中药166味，使用频次在前30位的中药见表1。其中使用频次在30次以上的中药有13味，分别是黄芩、葛根、黄连、干姜、茯苓、苍术、麦冬、柴胡、炒白芍、生地、黄芪、夜交藤、酸枣仁。

表1 236首处方中使用频次在前30位的中药

2.2 基于关联规则的方剂组方规律分析 对王志刚主任医师治疗糖尿病的236首处方，设置支持度为60%时，按照药物组合频次高低排序，前三位分别是“黄连、黄芩”“葛根，黄连”“干姜，黄连”，结果见表 2。设置 “置信度”为0.9。分析所得药物组合的用药规则见表3。

表3 药物组合关联规则分析比较(置信度>0.9)

2.3 基于熵聚类的方剂组方规律分析

2.3.1 基于改进的互信息法的药物间关联度分析 设“相关度”为8、“惩罚度”为4进行聚类分析，得到治疗糖尿病方剂中166味药物两两间的关联度，其中关联系数≥0.029以上的20个药对进行列表，见表4。

表4 基于改进的互信息法药物间关联度的分析(关联系数≥0.029)

2.3.2 基于复杂系统熵聚类药物核心组合分析 按照相关度及惩罚度约束，以改进的互信息法的药物间关联度的分析结果为基础，基于复杂系统熵聚类，演化出3～4味药物的核心组合，见表5。

表5 基于复杂系统熵聚类的治疗糖尿病的药物核心组合

2.3.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析 在上述核心组合提取的基础上，根据无监督熵层次聚类算法，得到9首新处方，见表6；网络展示如图1所示。

表6 基于熵层次聚类的糖尿病的新处方

3 讨论

王志刚主任医师30余年来致力于糖尿病的中西医临床诊治，在临床上倡导三期辨治理论，认为糖尿病的发生、发展、演化过程经历了三个阶段，病因病机主要是本虚标实，即虚损期、燥热期及瘀阻期。虚损期主要为脏腑亏虚，机体功能减退，导致水谷精微的运化及输布异常，精微糖原停留血脉，堆积于机体，久则致病；燥热期为机体脏腑功能衰弱，又食肥甘厚腻之品，脾失健运则运化无力，水谷精微停聚，水湿内生，郁而化热，湿热乃生。如《脉因证治》曰:“脾土转输失职，胃虽受谷，不能运化精微，聚而不散，隧道壅塞，清浊相混，湿郁于热，热又生湿。”《圣济总录》亦云:“……肥甘之过, 令人内热而中满, 则阳气盛矣。故单阳为瘅,……以热气上溢故也。”瘀阻是消渴病发生及发展过程中最重要病理因素，贯穿疾病始终，尤其是疾病后期，内热日久煎灼津液，阴血黏滞成块，血脉不通为血瘀。同时，消渴日久，气阴两虚，气虚无力推动血液为瘀，再则消渴病患者, 常因情志不遂，肝失疏泄，气机郁滞，则血行不畅生瘀[8]。

经过用药频次统计分析显示，王志刚主任医师治疗糖尿病的常用药物有黄芩、葛根、黄连、干姜、茯苓、苍术、麦冬、柴胡、炒白芍、生地黄、黄芪、人参、木香、生石膏、山药、红花、桃仁、丹参等。而关联规则的研究发现黄芩与黄连，葛根与黄连，葛根与黄芩为王志刚主任医师治疗糖尿病的常用药对而黄芩、黄连与葛根同用正是经方葛根芩连汤，源于张仲景《伤寒论》。有研究[9]表明，黄连一方面可以抑制糖类物质的产生，促进其消化吸收, 另一方面可促进胰岛β细胞的修复和再生，并增加胰岛素的敏感性，有效降低血糖浓度。葛根及其有效部位能够改善糖尿病糖脂代谢,有明显的降糖作用[10]，黄芩及其有效成分黄芩素对糖尿病及其周围神经病变有明显保护作用[11]。葛根芩连汤药理研究[12]显示，其可以通过抗胰岛β细胞损伤、改善糖脂代谢、抗炎、抗氧化应激及改善糖尿病并发症途径治疗糖尿病，循证医学证据研究[13]表明葛根芩连汤可独立降低血糖，预防糖尿病并发症危险因素。

同时，本研究基于熵聚类方法挖掘出多个新处方，其中多数处方配伍精巧合法，反映了王志刚主任医师辨治糖尿病的用药特点。其中表6序号1的新方组合实为经典名方干姜黄芩黄连人参汤以山药代替人参加山茱萸，以干姜、黄芩、黄连寒热并用以调脾胃阴阳,辛开苦降以复脾升胃降，这与近年来提出的糖尿病发生与脾失健运、气机升降失调、脾虚胃热观点完全一致[14]。表6序号2的新方组合为经典名方龙胆泻肝汤中的药物组合，通过加减，增加山萸肉后，以生地黄、山萸肉既能清泻肝胆湿热，又能滋补肝肾为用，是王志刚主任医师从肝肾论治糖尿病肾病的常用方剂。 近年来龙胆泻肝汤加减治疗糖尿病肾病临床也多有报道[15]。 表6序号3新方组合中的玄参、苍术是施今墨治疗糖尿病的常用药对，现已被广泛推广应用于临床，苍术燥湿运脾，玄参滋阴清热，二者刚柔相济、润燥结合，运脾气，滋肾水，具有化浊降糖之功，现代研究[16]表明玄参、苍术对药有显著的降糖作用。此外，表6序号4中的白茅根、玉米须、牡丹皮、仙鹤草可清热利水、凉血止血，是王志刚主任医师治疗糖尿病肾病及眼底出血的常用药物。表6序号5、6、7、8、9则是王志刚主任医师在瘀阻期治疗糖尿病并发周围神经和血管病变的常用药物组合。丹参、川芎、牛膝活血化瘀；木香、大腹皮可调理气机，以求气行则血行；忍冬藤、白附子、豨莶草、海桐皮通络止痛；如兼寒湿阻络，血脉瘀阻者则常用薏苡仁、独活、防风、吴茱萸以祛风散寒除湿，防寒湿闭阻气血。

本研究应用中医传承辅助平台(V2.5)软件，基于数据挖掘方法，对王志刚主任医师治疗糖尿病的用药规律进行了深入研究，获得了既往医案分析较难获得的用药新数据和新信息，验证了王志刚主任医师治疗糖尿病的部分临床用药经验，为深入挖掘王志刚主任医师治疗糖尿病的经验及传承应用奠定基础并提供了下一步研究的思路。