沙库巴曲缬沙坦在改善急性前壁STEMI于PCI术后合并HFrEF患者心脏功能、血管内皮功能及减轻心肌损伤中的作用机制探讨

杨明，丁怀兰，袁启东，常亚伟

（河南省直第三人民医院1.心血管内科；2.血管外科，河南 郑州 450000）

急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）发生的基础多为冠状动脉病变，不同诱因下出现心肌血供急剧中断或减少，引起相对应的心肌急性、持久性的严重缺血性损伤疾病，具有发病、进展迅猛，病情危重和致残、致死率高等特点［1］。经皮冠状动脉介入（PCI）是最主要、最常用的治疗方式，但部分患者术后半年内可发生不同程度的心室重构，而心室重构与左心室功能衰竭关系紧密，也是术后再入院和病死的主要原因，因此，PCI 术后需重视患者心室重构的预防治疗［2］。临床主要以醛固酮拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）治疗，疗效显著，但合并心衰的心肌梗死患者死亡率仍居高不下，故寻求新的突破性方案意义重大［3］。沙库巴曲缬沙坦对心衰进展具有延缓效果，目前对急性前壁STEMI 合并射血分数降低心力衰竭（HFrEF）的治疗效果研究甚少，故本研究将其应用于合并HFrEF 的急性前壁STEMI 患者，并观察对患者心肌损伤、血管内皮和心功能产生的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年1 月至2020 年8 月河南省直第三人民医院95 例行PCI 治疗的急性前壁STEMI 合并HFrEF 患者，按随机单双号法分为两组。沙库巴曲缬沙坦组48 例，其中女7 例，男41 例；合并疾病：血脂异常22 例，糖尿病11 例，高血压20 例；年龄38～61 岁，平均（55.84±11.37）岁。缬沙坦组47 例，其中女9 例，男38 例；合并疾病：血脂异常26 例，糖尿病9 例，高血压22 例；年龄40～60 岁，平均（56.21±10.86）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：满足急性STEMI 相关指南［4］；均符合PCI 术指征，PCI 术在时间窗内进行；左心射血分数经心脏彩超检查40%及以下；签署知情同意书。排除标准：有房颤、心肌梗死史者；主动脉夹层及心瓣膜严重疾病者；肾小球每分钟滤过率不超过30 mL 者；研究用药禁忌证者。本研究获河南省直第三人民医院伦理委员会许可。

1.2 方法

PCI 治疗后，据指南行斑块稳定、抗血小板凝集治疗，并在血流动力学稳定后行β 受体阻滞剂、ACEI 等药物标准化治疗1 周，之后停用36 h ACEI 类药物（治疗前），缬沙坦组开始以40 mg/次为初始剂量口服缬沙坦［天大药业（珠海）有限公司，国药准字H20030777］，每2 周可酌情调整剂量，最大剂量据患者耐受决定并维持。沙库巴曲缬沙坦组同法，将ACEI 类换为沙库巴曲缬沙坦（Novartis Pharma Stein AG，注册证号H20170344）初始25 mg/次，一日2 次口服，之后每2 周酌情递增剂量至最大耐受量，两组均随防至6 个月。

1.3 观察指标

①心脏功能相关指标变化。两组分别在治疗前、治疗6 月末，超声心动图检测室壁运动积分（WMSI）、左心室收缩末容积（LVESV）、左心室射血分数（LVEF）及左心室舒张末容积（LVEDV）变化，并对N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）以荧光素增强免疫化学发光法测定。②血管内皮功能变化情况。两组治疗前、治疗6 月末分别对可溶性细胞间黏附因子-1（sICAM-1）、内皮素-1（ET-1）以酶联免疫吸附法测定，一氧化氮（NO）以比色法测定。③心肌损伤标志物。两组分别在治疗前及治疗6 月末对心肌肌钙蛋白T（cTnT）、心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平用化学发光法检测。④心血管不良事件（MACE）。记录、比较各组6 个月间MACE发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS26.0 分析数据，计量资料用均数±标准差（±s）表示，行独立样本t检验。计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组心功能变化比较

沙库巴曲缬沙坦组治疗6 月末，LVEF 高于缬沙坦组，WMSI 及NT-proBNP 低于缬沙坦组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组心功能变化比较（± s）

表1 两组心功能变化比较（± s）

注：1）组内比较，P＜0.05；2）与缬沙坦组比较，t=2.6603,2.3426,6.6250;P=0.0092,0.0213,0.0000。

2.2 两组血管内皮指标变化比较

沙库巴曲缬沙坦组治疗6 月末，sICAM-1、ET-1 低于缬沙坦组，NO 高于缬沙坦组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血管内皮指标变化比较（± s）

表2 两组血管内皮指标变化比较（± s）

注：1）组内比较，P＜0.05；2）与缬沙坦组比较，t=10.3299,5.8387,7.5917;P=0.0000,0.0000,0.0000。

2.3 两组心肌损伤标志物变化比较

沙库巴曲缬沙坦组治疗6 月末，cTn Ⅰ、CK-MB、cTnT 均低于缬沙坦组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组心肌损伤标志物变化比较（± s）

表3 两组心肌损伤标志物变化比较（± s）

注：1）组内比较，P＜0.05；2）与缬沙坦组比较，t=7.9977,3.2644,6.2119;P=0.0000,0.0011,0.0000。

2.4 两组MACE 治疗6 个月间发生情况比较

缬沙坦组发生12 例心力衰竭，7 例心绞痛和2例心肌梗死；沙库巴曲缬沙坦组发生4 例心力衰竭，5 例心绞痛和1 例心肌梗死；其中缬沙坦组心力衰竭发生人数多于沙库巴曲缬沙坦组，差异有统计学意义（χ2=5.0153,P=0.0251）。两组心绞痛和心肌梗死发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

神经内分泌系统如：交感神经系统（SNS）、肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）出现异常、过度激活和梗死后患者机体进行病理性心室重构，是目前心肌梗死后心衰出现的两大主要原因。其中，SNS 及RAAS 异常、过度激活后持续性的对心肌产生损伤是心室重构及心衰进展的病理基础，故改善相应的神经系统内分泌状态，减少心肌细胞的损伤为治疗、延缓心衰及心室重构的重要途径［5］。缬沙坦可选择性的对血管紧张素Ⅰ型受体产生竞争性抑制，还可对其介导的醛固醇释放产生抑制，但对无κ 相关性释放过程无影响，为中、轻度高血压的常规用药之一。但有研究［6］显示：缬沙坦降压效果良好，但对心率及心脏收缩改善效果较小。本研究沙库巴曲缬沙坦组治疗6 月末，沙库巴曲缬沙坦组LVEF 高于缬沙坦组，WMSI 及NT-proBNP 低于缬沙坦组（P＜0.05），可能是因为沙库巴曲缬沙坦中缬沙坦通过RAAS调节作用达到降压、醛固酮释放抑制效果的同时，另一成分沙库巴曲对脑啡肽酶产生抑制。可通过对肾上腺素、心钠素等血管舒张素肽类因子和缓激肽的降解过程产生催化效果，促进血管紧张素及其介导的纤维化、心肌肥厚相关因子，如：NT-proBNP、金属蛋白酶9（MMP-9）等的体内分解，SNS 和RAAS 双途径抑制下促进血管生成和灌注量增加，预防并延缓心脏病理性重构的发生［7］。

研究［8］显示：心衰发生、进展及心肌梗死早期，由于心肌收缩能力下降，大量心肌细胞丢失和心输出血量下降，机体RAAS 和SNS 代偿性兴奋；同时对抗其活性异常的相关内分泌因子和激素，如利钠肽体系（NPS）也被激活，脑钠肽（BNP）和心钠肽（ANP）等活性肽释放增加，发挥扩血管、排钠利尿和改善血流动力稳定性作用，但合并HFrEF 患者该保护性系统在与过度激活的RAAS 心脏损伤对抗过程中相对不足，故抑制RAAS 和SNS 异常高活性的同时，强化NPS 过程，平衡患者相应内分泌因子，对合并心衰的心肌梗死患者治疗具有重要价值。本研究显示，沙库巴曲缬沙坦组治疗6 月末，cTnⅠ、CK-MB、cTnT、sICAM-1、ET-1 均低于缬沙坦组，NO 高于缬沙坦组（P＜0.05），提示沙库巴曲缬沙坦比缬沙坦更好地对患者心肌损伤和血管内皮功能相关因子进行调节和平衡。可能是因为，沙库巴曲缬沙坦可上调患者体内NPS，利钠、利尿的同时，还可介导环鸟苷酸/蛋白激酶G（cGMP/PKG）通路，使血管内皮上的NO 合成酶激活，提高体内NO 含量和利用度，平衡心衰引起的NO 利用障碍和水平不足状态，达到抗氧化应激、抗炎以及血管内皮功能改善效果；还可通过NPS 对抗SNS 中去甲肾上腺素释放，抑制心肌细胞钙内流过程和相关通路，减少心肌损伤和死亡，配合以RASS 和SNS 抑制效果，达到平衡整体神经内分泌和心肌保护效果［9］。本研究显示，缬沙坦组治疗6 个月内，心力衰竭发生人数多于沙库巴曲缬沙坦组（P＜0.05）；两组心绞痛和心肌梗死比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可能是沙库巴曲缬沙坦的心室重构改善效果以及血管内皮、心肌损伤保护效果，可以使患者心源性不良事件再入院率减少，而缬沙坦对心肌收缩和心率的异常改善有限，无法有效改善心衰及心室重构有关［10］。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦可增强NPS 保护因子活性，达到利钠、利尿、抑制心室重构效果，应用于行PCI 治疗的急性前壁STEMI 合并HFrEF患者，可有效调节血管内皮功能和心肌损伤相关因子水平，改善心室重构和心功能，减少6 个月内MACE 的发生。本研究沙库巴曲缬沙坦组LVEDV 及LVESV 有明显改善，但与缬沙坦组比较，差异无统计学意义，可能与随访时间较短有关。此外患者远期结局和心室重构影像学直观指标也有待完善，后期将进行相应补充研究，以期为临床提供参考。