艾滋病防治进入全病程管理新时代

潘锋 赵海

为促进感染疾病科医师更好地掌握感染疾病诊疗及防控新知识、新技术和新方法，加强京津冀等地区临床医务工作者的学术交流，由中华医学会北京分会、北京医学会等联合主办的“2021第七届北京感染病学术年会暨第十四届北京感染病和肝病论坛”，2021年12月4—5日以网络在线形式召开。来自京津冀等地区的知名专家就感染科的学科建设、各种肝病的基础与临床、新发突发传染病的流行病学及防治等热点难点问题展开研讨交流。

12月1日是第三十四个世界艾滋病日，中共中央政治局常委、国务院总理李克强日前对艾滋病防治工作作出重要批示，强调要不断提高我国艾滋病防治能力和水平。今年是世界报告首例艾滋病病例40周年，中华医学会感染病学分会主任委员、中国医学科学院/北京协和医院感染内科主任李太生教授在题为“2021年版《中国艾滋病诊疗指南》要点解读”的报告中，回顾了40年来全球艾滋病治疗研究的三个阶段历程，介绍了2021新版指南更新的七项关键核心内容。

艾滋病防治三个阶段

李太生教授首先介紹说，艾滋病即获得性免疫缺陷综合征（AIDS），其病原体为人类免疫缺陷病毒（HIV），亦称艾滋病病毒。艾滋病诊治研究从1981年到现在已经40年了，40年来国内外艾滋病研究走过了三个阶段。

第一阶段是1981年美国疾控中心专家首次在美国男同性恋和吸毒人群中发现艾滋病，报告了世界首例艾滋病患者，1983年法国巴斯德研究所分离到HIV病毒毒株，1984年研究发现CD4分子是艾滋病病毒的受体。20世纪90年代前，尽管人类发现了艾滋病并且知道艾滋病从感染到发病主要是一个新型的逆转录病毒所致，但当时无药可治，艾滋病是一种致死性疾病。在不给予干预的情况下，被感染者的免疫力会逐渐下降，无法抵抗其他病毒、细菌等病原体入侵，随着疾病从急性感染期发展到典型艾滋病期，病毒持续复制，患者最终可因机会性感染等并发症死亡。20世纪90年代还是一个谈“艾”色变的年代，由于人们认知欠缺，检测率低下，病毒感染人体后难以被识别，导致大部分艾滋病患者确诊时都已进入晚期，艾滋病也被认为是一个可引起人类大量死亡的重大传染病。1987年美国食品与药物管理局（FDA）批准了第一个治疗艾滋病的药物齐多夫定（AZT），1993年艾滋病二联治疗问世，但这一时期药物种类极为有限，单个核苷类药物无法控制HIV。

李太生教授介绍，第二阶段是1996年美国华裔学者何大一教授发明了艾滋病“鸡尾酒疗法”，即2种核昔类反转录酶抑制剂（NRTI）+1种蛋白酶抑制剂（PI）的治疗方案，鸡尾酒疗法问世后不仅解决了艾滋病治疗的耐药问题，同时也意味着高效抗反转录病毒治疗（HARRT）时代的到来。鸡尾酒疗法使HIV得以被控制，艾滋病患者可以得到有效的治疗，即使是晚期患者经过有效抗病毒治疗后HIV也能得到有效抑制，免疫功能得以重新恢复，鸡尾酒疗法极大地降低了艾滋病的发病率和病死率。鸡尾酒疗法的发现、推广以及不断改进，给HIV感染者的生存和预后带来了极大的改善。尽管在这一时期临床有了治疗艾滋病的方法，发现抗病毒很有效，早治疗能减少传染性，但艾滋病仍无法治愈，即一旦感染HIV即使采用鸡尾酒疗法也只能控制病毒的复制，但机体内仍然持续存在慢性炎症并随着HIV和/或AIDS患者的长期治疗和生存期的延长，可能会出现一些治疗后的与药物或非药物相关的并发症，“后鸡尾酒疗法”时代的到来给艾滋病的临床诊治提出了新的挑战。

第三个阶段是从2011年开始，在艾滋病研究过程中发现了免疫异常激活等新的艾滋病发病机制，研究人员也开始逐渐意识到，艾滋病不仅是一种传染病，更是一种慢性炎症性疾病。这一阶段艾滋病治疗手段不断突破，治疗理念持续更新，对艾滋病治疗药物的探索也朝着简单、高效、低毒的方向发展。国际研究证实早期开展抗反转录病毒治疗和维持病毒抑制可减少HIV传播，2015年起“发现即治疗”的艾滋病综合治疗新策略逐渐开始得到认同和推广，当今艾滋病防治更加强调诊、防、治三位一体。

中国在行动

李太生教授指出，虽然目前艾滋病抗病毒治疗成功率有了极大的提高，但是HIV新发感染率每年都在增加。联合国艾滋病规划署发布的2020年全球艾滋病报告显示，2019年全球约有170万例新发感染者，69万人死于艾滋病相关疾病。数据显示，2020年底全球现存活HIV/AIDS患者3770万人，较2010年前增加了16.5%。

2021年6月，联合国大会第75次会议通过了新的全球艾滋病防治政治宣言，各国承诺到2030 年结束艾滋病流行的目标不变，并将为此采取更加切实的行动和努力。世界卫生组织提出确保到2050年，有效的艾滋病综合预防方案涵盖95%的有HIV感染风险者，2030年前实现“三个95%”的目标，即95%的HIV感染者能得到确诊，95%的确诊者能获得抗反转录病毒治疗（ART），95% 的接受治疗者体内病毒得到抑制。2025年前消除HIV母婴传播;到2025年，将每年新增HIV 感染病例控制在37万例以下，将每年AIDS死亡病例控制在25万例以下，消除与HIV相关的一切形式的污名化与歧视，以实现到2030年终结艾滋病流行的目标。

李太生教授介绍了艾滋病防治的中国历程。1985年我国在北京协和医院发现了第一例中国大陆境内艾滋病患者，揭开了艾滋病防治的序幕;1993年在国内开始使用ZDV和双脱氧胞苷（DDC）进行抗HIV治疗;1995年第一部（HIV/AIDS诊断标准及处理原则》国家标准出台。在1985年报道中国第一例艾滋病后，我国政府加大了艾滋病防治工作力度，针对需求紧迫、缺医少药、使用何种治疗方案等问题，2001年组织专家在河南等艾滋病疫情较重的部分地区开展巡诊和调研，2002年我国紧急启动艾滋病抗病毒仿制药生产，2003年我国全面开启“四免一关怀”的艾滋病免费治疗政策，“四免一关怀”就是全国统一免费发放药物、免费自愿咨询检测、免费母婴阻断、艾滋病遗孤免费就学、对艾滋病患者家庭实施关怀救助。“四免一关怀”是中国艾滋病防治史上具有里程碑意义的重要举措，彻底改变了我国艾滋病防治的被动局面。2005年针对我国艾滋病患者临床特点的首版《中国艾滋病诊疗指南》正式上线，首版指南对患者开始抗病毒治疗的指征和时机选择给予了指导意见。截至目前，该指南已更新到第五版——《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》。李太生教授指出，尽管我国艾滋病治疗与欧美国家相比起步较晚，但随着“四免一关怀”的实施，我国在短短的十多年时间内就达到和接近了艾滋病治疗的世界先进水平。

“中國方案”为艾滋病防治做出重要贡献

李太生教授介绍说，在我国早期抗病毒治疗面临诸多问题，无论治疗方案、剂量、时机，还是药品制造工艺等均需要借鉴国外的先进技术和知识。针对2001年间HIV流行，患者集中死亡，缺乏救治措施等当时中国艾滋病严峻的现实问题，在国家“十一五”“十二五”“十三五”传染病重大专项等的支持下，在全国艾防人员的共同辛勤努力下，21世纪初，北京协和医院李太生教授团队开展了“中国艾滋病患者的抗病毒治疗研究”项目，经过不懈努力不仅证明了国产仿制药疗效与国外一致，同时得到了两个有效的救治方案。2008年，李太生教授团队进行了第二个全国多中心研究，包括517例患者的更大规模的临床试验，初步建立了效优、价廉、毒副作用小的“中国方案”，确立了以国产仿制药为主的有效治疗方案，减少了艾滋病患者的大规模死亡。

针对2002—2005年间早期药物毒副作用大，治疗失败率高等问题，2008—2010年，研究团队开展了“成人艾滋病患者抗病毒治疗和免疫重建”研究项目，进一步优化治疗中国成人艾滋病的效优、价廉、毒副作用小的首选一线方案，对患者的艾滋病病毒完全抑制率达到70%以上，降低了病死率和感染率，提高了艾滋病整体治疗水平，成功解决了我国艾滋病的治疗需求。从2006年国产抗艾滋病优化方案在临床推广，到2009年二线治疗方案开始在国内使用，2016年全国推广“发现即治疗”的全球策略，我国逐步建立起了适合中国国情的艾滋病临床治疗策略。

2005—2018年间，在初步解决了治疗有效性问题后，艾滋病治疗药物的相关毒副作用开始逐渐得到关注。针对多系统、多脏器并发症发生率不断增加，免疫重建失败等问题，李太生教授团队与国内专家开展了艾滋病研究多学科协作，对艾滋病多脏器并发症进行了深入探讨，目的是解决长期抗病毒治疗后药物的毒副作用以及心脏、肾脏、骨质疏松等多脏器并发症的问题。2018年团队发展了“中国方案”，创建了艾滋病综合诊治体系，初步提出了免疫重建新策略。

李太生教授说，十几年坚持不懈的研究为我国艾滋病防治做出了重要贡献，成功解决了我国艾滋病的治疗需求，大幅度降低了病死率，我国艾滋病年病死率十年下降了86%，病死率由2003年的22.6/百人年，降至2014年的3.1/百人年，现在不到2/百人年。经过多年努力，艾滋病已经由不治之症，成为像高血压一样的内科慢性病;有效减轻了政府的经济负担，助力社会和谐稳定，以上这些研究成果相继被写入我国2006、2011、2015和2018版《艾滋病诊疗指南》。

新版指南更新要点

李太生教授介绍了《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》更新背景。2018年以来的三年间国内外开展了大量的艾滋病研究，新的循证医学临床证据不断积累和涌现，治疗决策依据增多，多个抗病毒新药获批上市，艾滋病治疗有了更多选择。特别是国产原研药品的上市，感染高风险人群对暴露前以及暴露后药物需求及潜在益处证据的增加，全程管理等先进理念亟待推广应用等，基于这一现实情况全国感染病学专家与时俱进，共同编写了2021年版中国艾滋病诊疗指南。

李太生教授介绍，与2018版指南相比新版指南有7个更新点。更新点一是在实验室检测频率上强调了治疗前基线值的测定，检测频率和时机更加细化，可操作性更高。新版指南建议，CD4⁺T淋巴细胞检测频率是在治疗前检测一次，治疗后3个月左右检测一次。治疗2年后当出现ART 启动延迟，ART治疗失败需要更换治疗方案，治疗过程中重复检测病毒载量大于200拷贝/ml，建议每3～6个月检测一次。

新版指南更加强调了HIV核酸检测的重要性，提出要用高灵敏度的核酸检测方法，同时建议对所有治疗前的患者都要进行核酸检测，查清病毒载量基线水平以确保后续治疗质量，核酸检测是进一步提高中国艾滋病抗病毒治疗质量的保证，核酸检测不仅治疗前要检测，治疗后检测应也要用高灵敏度检测，检测下线最少是50拷贝以下的方法，这样才能达到精准的治疗水平。此外，新版指南推荐还要进行HIV耐药检测等，HIV耐药检测可为ART方案的选择和更换方案提供指导。

更新点二是在发病机制方面，新版指南强调即使病毒抑制，10%～40%的HIV/AIDS患者仍不能完全实现免疫重建，称为免疫重建不良者或免疫无应答者。与达到完全免疫重建的患者相比，免疫重建不良患者艾滋病相关和非艾滋病相关疾病的发病率和病死率升高。

更新点三是临床分期与诊断结合了国际观点与中国观点。李太生教授说，国际上一直认为艾滋病从感染到发病平均是6～8年时间，但事实上这个观点是不对的，中国的HIV感染者尤其是男男同性恋感染人群AE亚型致病力很强，潜伏期只有4.8年，显著短于国际报道的8～10年，这一点更加说明“发现即治疗”策略的重要性。

新版指南建议，以CD4⁺T淋巴细胞检测和临床表现作为HIV感染分期诊断的主要依据，以AIDS的指征性疾病作为AIDS诊断的重要依据。HIV感染早期诊断，I期，3～6月内有流行病学史和/或有急性HIV感染综合征和/或有持续性全身性淋巴结病（PGL）;抗体筛查试验无反应，两次核酸检测均为阳性;一年内出现HIV血清抗体阳转。HIV感染中期诊断，II期，成人及15岁（含15岁）以上青少年HIV感染者，符合下列一项即可诊断：CD4⁺T淋巴细胞计数为200～500/μL;无症状或符合无症状期相关临床表现;15岁以下儿童HIV感染者II期的诊断需根据CD4⁺T淋巴细胞数和相关临床表现来进行。艾滋病期诊断，III期，成人及15岁（含15岁）以上青少年，HIV感染符合AIDS指征各项中的任何一项，即可诊断为艾滋病期;或者确诊HIV感染，且CD4⁺T淋巴细胞数小于200/μL，可诊断为艾滋病期。

更新点四是对于艾滋病机会性感染的诊断标准和治疗方案，新版指南也根据国内相关研究进行了更新。由于HIV潜伏感染细胞长期存在，现有药物尚不能治愈艾滋病，因此HIV感染者目前仍需终生服药，特别是在晚期艾滋病患者中其免疫系统出现极大的缺陷，患者经常伴有活性肺结核，肺部感染等多种常见的并发症，且患者经常会出现多重感染的情况。新版指南推荐的新的诊断指标和新技术中，诊断肺抱子菌肺炎（PCP）感染血浆中（1，3）-B-D葡聚糖水平明显高于正常值;Xpert MTB/RIF和Xpert MTB/RIF Ultra 可作为初始结核病诊断检测技术，灵敏度和特异度均较高，且能快速区分结核分枝杆菌（MTB）非结核分枝杆菌（NTM）;免疫学方法主要检测血清或组织液等标本中的弓形虫抗体，可以作为弓形虫病的辅助诊断。新版指南认为分子诊断能够帮助基层医生用这些新的诊断提高诊断水平，同时新指南对于机会性感染的治疗做了一些补充和改进，包括巨细胞病毒感染、隐球菌感染等。

建立適合中国国情的抗病毒治疗方案

李太生教授介绍，更新点五是抗病毒治疗，新版指南提出的原则是适宜国情与国际接轨，强调“发现即治疗”的治疗时机。2003年我国“四免一关怀”政策出台，那时我国仅有4种国产仿制抗病毒药，2009年我国艾滋病治疗方案在既往基础上增加了二线治疗的免费药物，2016年我国开始推行“发现即治疗”的策略，对所有HIV感染者和AIDS患者均建议实施抗病毒治疗，到2018年我国已经拥有了原研抗HIV长效融合抑制剂。新版指南调整了抗病毒治疗的药物推荐表，删除了淘汰药物，新增了国产和进口药物品种，提出对病毒高载量，低体重，有肝肾、心脏功能损害的患者要注重个体化给药。

李太生教授说，在2018版指南中已经提出中国艾滋病抗病毒治疗一定要适合中国国情，初步提出了免费+自费+医保的“三驾马车”方案，即免费治疗药物保证我国所有患者能够得到基础治疗，医保内药物让患者在基础治疗之上能够获得不同种类的抗病毒药物，自费治疗药物为患者的治疗方案提供更多选择。国内现有6类共计30余种抗病毒药物，新版指南纳入了国外最新进入中国抗艾滋病药物，以及中国三个原研的抗艾滋病药物，提出了不同的推荐治疗方案或替代方案，临床医生可针对患者的临床特点及全身状况，选择适合患者病情、高效简便、副作用小的方案，患者只需严格遵医嘱服药就可实现病毒学抑制。治疗过程中，还需监测两个重要指标，代表病毒控制水平的HIV RNA和代表自身免疫力恢复水平的CD4细胞计数。李太生教授表示，我国新版指南的水平与欧美国家相比已经非常接近了，“三驾马车”的理念使中国艾滋病患者在治疗中有了更多的选择，如今中国艾滋病患者在国内就可以买到国际指南中首选和备选的ART方案中几乎所有的药物，药物可及性大为提高。

李太生教授介绍，在艾滋病药物治疗中依非韦伦（EFV）一直是欧美国家的一线药物，也是我国免费抗HIV治疗方案中的组成药物。2018版指南中提示，如果使用国际推荐的600 mg剂量，中国有50.86%的人处于中毒剂量尤其是体重50 kg以下的患者，说明在我国HIV和/或AIDS患者的治疗过程中，使用EFV时如果沿用国际指南的600 mg剂量将可能会导致患者体内EFV血药浓度偏高，甚至超出治疗窗，因此不能生搬硬套欧美指南的治疗方案，要制订符合中国艾滋病人群特点的适当减量方案。

在国家“十三五”项目的资助下，李太生教授课题组进行了一项关于EFV 400 mg和600 mg的头对头研究，500例初治患者随机进入两个组，分别给予A方案（TDF+3TC+EFV 400 mg）和B方案（TDF+3TC+EFV 600 mg）治疗，该研究旨在观察并明确EFV 400 mg剂量治疗的疗效、安全性及可行性。结果显示，两个组的疗效相当，不管患者体重如何采用A方案400 mg和B方案600 mg治疗，均能带来90%以上的病毒学疗效。但是400 mg组的神经毒性和肝毒性明显低于600 mg组，且血药浓度监测也证明400 mg 组其药物浓度也进入了有效的治疗窗。研究同时发现，如果治疗前患者体内病毒载量在50万拷贝以上，即使是初次对非核昔类药物治疗敏感者，使用EFV治疗也有20%以上的人将面临疗效延迟和治疗失败的风险。根据这一研究新版指南明确了临床上要进一步优化艾滋病治疗方案，包括增加病毒载量的检测，该研究提出的对中国患者EFV剂量为400 mg的推荐已经被写入新版指南，形成了符合国情的艾滋病治疗“中国方案”，对提高临床用药安全性，减少毒副作用具有重要的指导意义。

艾滋病防治需全病程管理

李太生教授说，2018年版指南首次提出了5部曲的艾滋病全生命周期或者叫全病程管理的理念，即早期发现感染者和患者，抗病毒治疗前的准备工作，选择合适的治疗方案，开始治疗后的评估与随访，长期治疗后的并发症及防治。

预防感染全病程管理的起点，新版指南更新点六是明确了对HIV暴露处理与预防阻断，这也是一个重要的更新。暴露后预防（PEP）是指尚未感染HIV的人群，在暴露于高感染风险后如与HIV感染者或者感染状态不明者发生明确的体液交换行为，不超过72 h尽早服用特定的抗HIV药物，以降低HIV感染风险的生物学方法。暴露前预防（PrEP）是指当人面临HIV感染高风险时，通过服用药物以降低被感染概率的生物学预防方法。PrEP适合的人群包括MSM、与男女发生性关系的男性和不使用安全套的男性、变性人等个人，商业性工作者、多性伴者、STI患者、共用针具、注射器或其他器具者。对于高风险人群要进行高危性行为，而暴露前又不能保证一定用安全套的，新版指南对暴露前预防药物提出了建议用药方案，可以根据基线评估情况每日服药或按需服药，目的是进一步减少高风险人群被感染的概率。新版指南建议，PrEP后一个月应随访并进行HIV抗原抗体检测，其后每3个月随访1次并关注肾功能变化，建议每次随访进行HBV感染指标和梅毒血清学检测，每年检测一次HCV抗体。

更新点七是新版指南将艾滋病防治全病程管理理念更加细化。中国目前虽然艾滋病总体上呈现低流行水平，总体来看我国HIV感染者总数是全世界上较多的国家之一，截至2020年6月，全国报告现存活HIV病毒感染者已达100万例。我国艾滋病患者发现较晚，如2020年我国发现13万多艾滋病患者，这些患者被发现时已经到艾滋病发病期的高达39%，说明发现较晚。同时，我国从2003年开始治疗的20多岁的那一批艾滋病患者，现在都已50多岁，这些患者老龄化后出现的问题、药物长期治疗带来的问题以及艾滋病慢性炎症导致的并发症等问题成为当前艾滋病防治必须面对的新挑战。

新版指南细化了全程管理的各个环节，包括HIV感染的预防和早期诊断;机会性感染的诊治和预防;个体化抗病毒治疗的启动和随访，服药依从性教育和监督;非HIV定义性疾病（NAD）的筛查与处理（年龄相关慢性疾病和/或其他共病管理，CVD风险评估）;对于并发症的长期评估;首次提出了社会心理综合关怀。新版指南强调，对艾滋病患者一定要把他们当成一个人，要做社会综合管理，包括心理健康筛查、疫苗接种、新冠之后如何让他们更好地得到医疗救护等。李太生教授表示，希望新版指南可以成为各级医疗机构的医生特别是基层医生的指导手册，让医生们在艾滋病诊疗过程中每个步骤都有指南可依。

李太生教授认为，降低HIV新感染率，降低艾滋病病死率，临床上对于艾滋病的治疗应该早诊、早防、早治，采取多学科协作的模式进行治疗。目前我国艾滋病诊疗模式已由之前的仅有各级疾病预防控制中心（CDC）部门参与，以重点解决发现和筛查患者及初步治疗问题，发展到传染病专科医院联合各级疾病预防中心，重点承担推广规范化抗病毒治疗，现在进一步发展到综合医院联合传染病专科医院联合疾控部门，旨在多学科解决并发症、患者长期生存和治愈艾滋病的艾滋病诊治新模式，攻克艾滋病临床研究难点，需要综合医院多学科合作，共同支撑。北京协和医院感染内科率先提出在全国推广“综合医院+疾控+传染病医院”的防控模式，建立了艾滋病综合诊治体系，倡导多学科联合和全病程管理的理念，进一步改善了艾滋病患者的预期寿命和生存质量。

李太生教授表示，在艾滋病的治疗过程中除需关注对病毒的控制情况外，HIV持续性免疫激活、非AIDS并发症的出现将成为新的主战场。随着科学技术的发展抗病毒治疗取得了巨大进步，不仅降低了艾滋病患者的发病率和病死率，而且减少了HIV的传播，延长了艾滋病患者的寿命。现在艾滋病已成为完全可防、可控、可治疗的疾病，但目前尚无有效的HIV疫苗可以预防HIV感染。切断艾滋病传播途径是预防和控制艾滋病的重要方式，应正确使用安全套进行性行为，拒绝毒品，不共用针具，阻断HIV母婴传播等。同时，可以通过服用药物进行暴露前预防和暴露后阻断，此外治疗即预防，感染病毒后若治疗成功可阻止HIV的进一步传播。随着抗病毒治疗方案的推广，艾滋病已经由最初的致死性疾病转变为如同高血压、糖尿病之类的慢性疾病，只要患者遵医嘱，按时服药，不仅可以长期存活，而且还可够获得较好的生活质量，大部分患者可以回归社会，正常工作和生活。

李太生教授最后特别强调，艾滋病不仅是一种病毒性传染病，也应被视为一种社会性疾病，对艾滋病的污名化，对患者的歧视、排斥以及不平等对待仍是抗艾的主要障碍并在一定程度上影响和延误了患者治疗。相信通过艾滋病相关知识的宣传，引导大众对艾滋病的正确认知，人类终有一日能终结艾滋，实现人人健康平等。同时HIV疫苗、中和性抗体、清除HIV 储存库及长效抗病毒药物的研发都将在未来持续发力，艾滋病患者将有望被完全治愈。