子宫内膜异位症对卵巢功能影响的研究进展

潘琦文 李建湘

[摘要]子宫内膜异位症（EMs）主要的病理改变为子宫外不断生长的子宫内膜异位组织。EMs通过影响卵泡的发育、降低卵子質量、破坏卵巢结构、影响卵巢微环境导致卵巢功能受损，进而引起生育障碍。EMs通常从出现症状到确诊大约有42个月的延迟，尚未发现特异性的诊断标志物和无创的诊断方法。不同类型EMs发病机制不同，不同的治疗方式对卵巢功能的损伤不同。因此，选择适当的治疗方式，降低对卵巢功能的损伤显得尤为重要。本文主要就EMs对卵巢功能的影响进行综述。

[关键词]子宫内膜异位症;卵巢功能;卵巢储备;卵巢功能早衰

[中图分类号]R711.71    [文献标识码]A    [文章编号]2095-0616（2022）05-0068-04

Research progress on the effect of endometriosis on ovarian function

PAN Qiwen    LI Jianxiang

Department of Gynecology，Affiliated Hechi Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities，Guangxi，Hechi 547000，China

[Abstract] The main pathological change of endometriosis （EMs）is the growing endometriotic tissues outside the uterus. EMs can damage ovarian function by affecting the development of ovarian follicles，reducing the quality of eggs，destroying the ovarian structure and influencing the ovarian microenvironment，and then further cause fertility disorders. There is usually a delay of about 42 months from EMs symptom onset to diagnosis. No specific diagnostic markers and noninvasive diagnostic methods have been found. Different types of EMs have varied pathogenesis and different treatment methods demonstrate varied damage to ovarian function. Therefore，it is particularly important to select appropriate treatment methods to reduce the damage to ovarian function. This paper mainly reviews the effects of EMs on ovarian function.

[Key words] Endometriosis;Ovarian function;Ovarian reserve;Premature ovarian failure

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）主要的病理改变为子宫外不断生长的子宫内膜异位组织。根据病灶解剖位置不同，分为卵巢EMs、浅层EMs及深层浸润性EMs[1]。EMs通过影响卵泡的发育、降低卵子质量、破坏卵巢结构、影响卵巢微环境导致卵巢功能受损，进而引起生育障碍[2]。早发型EMs在青春期早期发生，患者因症状不明显未及时就诊，症状加重就诊时，可能已经对生育能力造成较大的影响ovan等[3]调查发现，EMs通常从出现症状到确诊大约有42个月的延迟。因此，对EMs患者早期诊断及选择适当的治疗方式，降低对卵巢功能的损伤显得尤为重要，对卵巢储备功能下降及早进行干预，延缓卵巢功能早衰。

1    卵巢EMs对卵巢功能的影响

卵巢EMs位于卵巢，通常形成一个巨大的囊性结构，临床上解释为附件肿块，通常与不孕症有关。病灶受激素刺激影响，反复破裂、盆腔播散种植、浸润卵巢、破坏卵巢组织、分泌炎性因子，引起盆腔粘连、解剖结构异常、排卵障碍。患者主要的临床表现为内出血、炎症、慢性盆腔痛、深部性交痛[4]。年轻女性的发病率为6%～10%，引起高达50%的妇女不孕和/或慢性盆腔疼痛。病理生理学基础为功能性卵巢组织因子宫内膜囊肿或手术而减少。调查研究显示卵巢EMs占EMs患者的17%～44%[5]。EMs患者卵泡异常凋亡，卵巢进入卵泡提前募集一异常凋亡的恶性循环中，最终卵泡消耗殆尽，卵子质量降低，生长速度减慢，卵泡期延长，卵泡闭锁增加，小卵泡排卵概率增加导致排卵障碍，即便排卵也因EMs溶解黄体机制异常出现黄体功能不良。卵巢颗粒细胞分泌的卵泡液内含多种生物活性小分子，构成卵泡生长和发育的微环境。目前已有多项研究发现有子宫内膜瘤的卵巢皮质比无囊肿的对侧卵巢皮质含有更多闭锁的早期卵泡，卵巢储备功能减退与生理性卵巢衰老的女性颗粒细胞中microRNA、mRNA、蛋白质存在差异表达[6]。

卵巢EMs患者发生卵巢衰老的年龄明显前移，卵巢皮质中的卵泡密度明显低于对侧正常卵巢皮质中的卵泡密度，局灶性的卵泡池丢失是常见的[7]。EMs通过下调P450芳香化酶的表达、增加细胞内ROS、改变WNT信号，影响局部环境，进而对卵泡产生影响[2]。在卵巢EMs患者中，可能由于输卵管卵巢解剖的扭曲，造成卵巢的损害。囊肿含有细胞损伤因子、炎症分子和蛋白水解酶，最终导致纤维化、皮质特异性间质细胞减少、平滑肌细胞化生及伴随滤泡丢失的血管化缺陷[5]。

2    浅层EMs、深层浸润性EMs对卵巢功能的影响

异位子宫内膜在盆腔形成盆腔异位病灶、腹膜异位病灶、直肠阴道深部病灶[8]。EMs发生的关键因素是病变引起的类固醇分泌异常和免疫系统的改变或功能障碍。相关研究发现双酚A通过DNA和组蛋白甲基化异常干扰珍稀金枪鱼卵巢类固醇合成基因转录，造成卵巢组织发育障碍[9]。何瑞芬[10]通过代谢组学分析发现，卵巢储备功能减退的颗粒细胞中类固醇物质丰度确实下降。病灶虽小，依旧会引起炎症、巨噬细胞的活化聚集、诱导环氧合酶-2上调，前列腺素分泌增加，这些可能在疼痛中发挥关键作用[11]。EMs患者盆腹腔积液中炎性细胞因子、巨噬细胞、前列腺素等均较正常女性明显升高[12]。EMs细胞可能是白细胞介素-6的另一个重要来源，肿瘤坏死因子促进卵巢卵母细胞、卵泡凋亡。炎症反应和自由基的产生导致细胞因子的生成增加，它们干扰细胞质量，导致卵子质量下降和受精障碍。

病灶反复出血、炎症，导致盆腔内微环境改变，粘连，形成机械性包裹，影响卵子排出，影响精子、卵子及受精卵的运输，从而影响卵巢功能。Cohen等[13]建立的小鼠EMs模型也充分证明了腹膜型异位症会降低卵母细胞的质量，减少胚胎数量，但不会降低卵母细胞的数量。

3    EMs的恶变

从Sampson首次提出EMs是透明细胞型和子宫内膜样型卵巢癌的直接先兆病变，后来Scott进一步定义了EMs相关卵巢癌的诊断，指出良性EMs应与恶性组织相邻[14]。EMs的细胞可积累体细胞突变，导致组织异型性，最终转化为卵巢癌[25]。EMs的恶变，局部、远处病灶的发展，对其他组织的附着和侵袭，并随后对靶器官造成损害等，使研究者联想到恶性肿瘤的特征。从出血开始，随后是炎症，会激活纤维蛋白沉积，粘连形成，最终导致器官和盆腔解剖的腹膜表面的瘢痕和扭曲。Nezhat等[16]的一项meta分析显示，卵巢透明细胞癌和子宫内膜样癌的患病率分别为39.2%和21.2%。EMs与卵巢癌特定组织类型的风险增加有关，EMs相关的卵巢癌由于诊断标准严格，EMs恶变的发生率在1.3%～1.9%，但真实的发生率有可能更高[17]。

4    EMs的治疗现状及对卵巢功能的影響

4.1    药物治疗

相关研究[18]提出，在临床诊疗中，以患者为中心，根据各年龄段采取相应的治疗策略，青少年患者以采用药物治疗缓解疼痛为主。目前常用的治疗药物有：小剂量短效口服避孕药、促性腺激素释放激素激动剂、高效孕激素、非甾体抗炎药物等，其主要机制是抑制雌激素合成、抑制病灶生长、萎缩、减少炎症细胞因子分泌、抑制卵巢排卵、缓解慢性盆腔痛及痛经[19]。单独药物治疗对育龄女性生育力的保护作用尚有争议。多国EMs诊治指南及我国专家共识均强调了术前评估卵巢储备功能的重要性[20]。

4.2    手术治疗

目前卵巢囊肿的首选术式为腹腔镜囊肿剥除术[21]。有两种主要的手术方法：一种是囊肿切除术，另一种是囊肿消融术。囊肿切除术复发较少，但术中剥离囊肿时伴随正常组织的丢失，导致卵泡丢失，减少卵巢的储备，术中电凝止血导致卵巢间质和血管的热效应[22]。Coric等[23]研究证实缝合止血对卵巢储备的不良影响比双极电凝止血小，提示术中慎用能量器械。剥除术后的卵巢储备功能下降多数半年后可恢复至正常水平。史精华等[24]报道，双侧卵巢子宫内膜异位囊肿术后卵巢储备功能下降的发生率高达20%，年龄、囊肿类型与术后卵巢储备功能密切相关，单侧卵巢的储备功能通过代偿不受影响，双侧囊肿无法代偿从而对卵巢储备功能有明显影响。术后辅以药物治疗，预防疾病复发[21]。EMs的消融术是通过针导硬化疗法进行的。1988年，超声引导下的抽吸和硬化治疗作为一种侵入性较小的方法被引入[25]。通过针导硬化疗法进行的针刺硬化疗法治疗效果有限，并发症发生率较高，复发率较大[26]。Han等[26-27]用导管定向硬化疗法治疗原发性或复发性卵巢EMs （仅限于单眼EMs ），研究发现95%乙醇导管硬化治疗短期疗效较好，且能更好地保存患者的卵巢功能，对卵巢储备几乎无影响。

5    展望

在过去很长的一段时期，临床工作者们对EMs的认知仅仅停留在卵巢囊肿上。在2001、2003、2005、2006年，北京协和医院郎景和院士相继发表的5篇述评的指导下，医务工作者也开展了一系列的临床研究，如从疾病的临床特点、病理、早期诊断、恶变、手术、术后复发到对卵巢功能的保护等方面，均取得了丰硕的成果。不同类型EMs发病机制不同[28]，目前认为与经血逆行、体腔上皮化生、氧化应激因素、基因与表观遗传因素、在位内膜决定论和子宫内膜干细胞（祖细胞）等多种机制有关[29]。未来研究的主要方向是进一步阐明卵巢损伤的潜在机制，进行多中心联合研究，深入挖掘潜在的临床药物治疗靶点。EMs诊断延迟常见于青少年，起病隐匿。因此，寻找特异性的诊断标志物及无创的诊断方法，对EMs进行早期诊断、早期干预，延缓疾病的进展，保护患者卵巢功能，是未来要重点关注的方向。郎景和院士[17]新提出的个性化、个体化的综合治疗模式，从治疗到心理辅导等将是今后工作的重点。干细胞移植可能成为修复卵巢功能方面最具潜力的方法之一。多项研究证实，干细胞移植可恢复卵巢功能[30-31]。Zhang等[32]研究发现人羊膜上皮细胞分泌细胞因子的生物活性材料具有治疗卵巢功能早衰的潜力。人羊膜上皮细胞移植和治疗恢复了小鼠的卵巢功能，同时伴随着脾脏Treg细胞数量的增加和卵巢促炎性M1型巨噬细胞基因表达的下调。越来越多的研究表明卵巢功能障碍与炎症反应、免疫有关。以上提示，抗感染治疗和免疫治疗将是接下来要重点关注的方向。在当前精准治疗的大时代背景下，对患者的处理流程应更精细化、精准化，综合诊治策略观念的变更及全国多中心研究的开展，有信心把EMs从过去“不可治愈的疾病”转向“可管可控的疾病”，保护患者的卵巢功能，恢复其生育能力。

[参考文献]

[1] Montgomery Grant W，Giudice Linda C.New Lessons about Endometriosis-Somatic Mutations and Disease Heterogeneity[J].The New England Journal of Medicine，2017，376（19）：1881-1882.

[2] Sanchez AM，Somigliana E，Vercellini P，et al. Endometriosis as a detrimental condition for granulosa cell steroidogenesis and development：From molecular alterations to clinical impact[J].The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology，2016，155：35-46.

[3] van der Zanden M，Arens MWJ，Braat DDM，et al. Gynaecologists ，view on diagnostic delay and care performance in endometriosis in the Netherlands[J]. Reproductive Biomedicine Online，2018，37（6）：761-768.

[4]中華医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组.子宫内膜异位症的诊治指南[J].中华妇产科杂志，2015，50（3）：161-169.

[5] Sanchez AM，Vigano P，Somigliana E，et al.The distinguishing cellular and molecular features of the endometriotic ovarian cyst：from pathophysiology to the potential endometrioma-mediated damage to the ovary[J]. Human Reproduction Update，2014，20（2）：217-230.

[6] Hong Liming，Peng Sha，Li Ying，et al.miR-106a Increases Granulosa Cell Viability and Is Downregulated in Women With Diminished Ovarian Reserve[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2018，103（6）：2157-2166.

[7] Yasui Toshiyuki，Hayashi Kunihiko，Mizunuma Hideki，et al.Association of endometriosis-related infertility with age at menopause[J].Maturitas，2011，69 （3）：279-283.

[8]封又荣，魏嘉，方方，等.子宫内膜异位症及其临床治疗策略对育龄期女性卵巢功能的影响[J].中国妇产科临床杂志，2019，20（5）：471-473.

[9] Liu Yan，Wang Lihong，Zhu Long，et al.Bisphenol A disturbs transcription of steroidogenic genes in ovary of rare minnow Gobiocypris rarus via the abnormal DNA and histone methylation[J].Chemosphere，2020，240：124935.

[10]何瑞芬.转录组和代谢组联合探究卵巢储备功能减退的发病机制[D].兰州：兰州大学，2021：61.

[11] Capobianco Annalisa，Rovere-Querini Patrizia. Endometriosis，a disease of the macrophage[J].Frontiers in Immunology，2013，4：9.

[12] Zhou Wen-Jie，Yang Hui-Li，Shao Jun，et al.Anti- inflammatory cytokines in endometriosis[J].Cellular and Molecular Life Sciences，2019，76（11）：2111-2132.

[13] Cohen J，Ziyyat A，Naoura I，et al.Effect of induced peritoneal endometriosis on oocyte and embryo quality in a mouse model[J].Journal of Assisted Reproduction and Genetics，2015，32（2）：263-270.

[14] Wei Jian-Jun，William Josette，Bulun Serdar. Endometriosis and ovarian cancer：a review of clinical，pathologic，and molecular aspects[J].International Journal of Gynecological Pathology：Official Journal of the International Society of Gynecological Pathologists，2011，30 （6）：553-568.

[15] Anglesio Michael S，Yong Paul J.Endometriosis- associated Ovarian Cancers[J].Clinical Obstetrics and Gynecology，2017，60（4）：711-727.

[16] Nezhat Farr，Apostol Radu，Mahmoud Mohamad，et al. Malignant transformation of endometriosis and its clinical significance[J].Fertility and Sterility，2014，102（2）：342-344.

[17]郎景和，崔恒，戴毅，等.2015年子宮内膜异位症的诊治指南专家解读[J].中华妇产科杂志，2017，52（12）：857-861.

[18] Dai Yi，Lang JingHe，Zhu Lan，et al.The present and future of diagnosis and treatment of endometriosis[J]. SCIENTIA SINICA Vitae，2021，51（8）：1017-1023.

[19]范灵，熊正爱.卵巢型子宫内膜异位症患者生育力保护研究进展[J].中国妇幼保健，2020，35（8）：1551-1554.

[20]张亚楠，王冬颖，白符，等.2019年中国辅助生殖机构首诊女性生育力评价的现况分析[J].中华预防医学杂志，2020，54（5）：566-568.

[21]中国医师协会妇产科医师分会子宫内膜异位症专业委员会，中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组.子宫内膜异位症长期管理中国专家共识[J]. 中华妇产科杂志，2018，53（12）：836-841.

[22] Deckers Paula，Ribeiro Sérgio Conti，Simões Ricardo Dos Santos，et al.Systematic review and metaanalysis of the effect of bipolar electrocoagulation during laparoscopic ovarian endometrioma stripping on ovarian reserve[J].International Journal of Gynaecology and Obstetrics：the Official Organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics，2018，140 （1）：11-17.

[23] Coric Mario，Goluza Trpimir，Juras Josip.Inhibin B for assessment of ovarian reserve after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas[J].International Journal of Gynaecology and Obstetrics：the Official Organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics，2012，116（2）：169-170.

[24]史精华，冷金花，郎景和，等.腹腔镜双侧卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术对卵巢储备功能及生育的影响及其相关因素分析[J].现代妇产科进展，2013，22（1）：51-53.

[25] Akamatsu N，Hirai T，Masaoka H，et al.Ultrasonically guided puncture of endometrial cysts-aspiration of contents and infusion of ethanol[J].Nihon Sanka Fujinka Gakkai zasshi，1988，40（2）：187-191.

[26] Han Kichang，Seo Seok Kyo，Kim Man-Deuk，et al. Catheter-directed Sclerotherapy for Ovarian Endometrioma：Short-term Outcomes[J].Radiology，2018，289（3）：854-859.

[27] Lee Jae Kyung，Ahn So Hyun，Kim Hye In，et al. Therapeutic Efficacy of Catheter-directed Ethanol Sclerotherapy and its Impact on Ovarian Reserve in Patients with Ovarian Endometrioma at Risk of Decreased Ovarian Reserve：A Preliminary Study[J]. Journal of minimally invasive gynecology，doi：10.1016/j.jmig.2021.08.018.Epub 2021 Aug 29.PMID：34469826.

[28]戴毅，王国云，冷金花，等.第13届世界子宫内膜异位症会议侧记[J].中华妇产科杂志，2017，52 （12）：862-864.

[29] Chapron C，Marcellin L，Borghese B，et al. Rethinking mechanisms，diagnosis and management of endometriosis[J].Nature Reviews Endocrinology，2019，15（11）：666-682.

[30] Wang Zhen，Wang Yueling，Yang Ting，et al.Study of the reparative effects of menstrual-derived stem cells on premature ovarian failure in mice[J].Stem Cell Research & Therapy，2017，8（1）：11.

[31] Chen Lei，Guo Shilei，Wei Cui，et al.Effect of stem cell transplantation of premature ovarian failure in animal models and patients：A meta-analysis and case report[J].Experimental and Therapeutic Medicine，2018，15（5）：4105-4118.

[32] Zhang Qiuwan，Huang Yating，Sun Junyan，et al. Immunomodulatory effect of human amniotic epithelial cells on restoration of ovarian function in mice with autoimmune ovarian disease[J].Acta Biochimica et Biophysica Sinica，2019，51（8）：845-855.