注射剂实际生产常见问题的探讨与思考

王谋琛?李佳

摘要：注射剂作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影响，无首过效应，可发挥全身或局部定位作用，适用于不宜口服药物和不能内服的病患，但注射剂研制和生产过程复杂，安全性及机体适应性差，成本较高。注射剂制备的工艺流程一般包括原辅料的准备与处理、配制、灌封、灭菌、检查和包装等。由于注射剂注入体内或者直接注入血液内，毒副作用较大，对安全性的要求必须更加严格。对注射剂规格的严格管理也是出于确保药品产品安全、有效、质量可控的目的。

关键词：注射剂;生产;常见问题

【中图分类号】 G644.5 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）08--01

引言

小容量注射剂生产过程中，影响产品质量和收率的因素非常多，人员、设备、环境、操作规范和操作习惯、物料的性质等都可能对药品的质量和收率产生影响。药企追求的产品收率，是最终包装入库的产品数量相对指令下达时投产的理论数量的比率，其高低取决于生产过程的所有工序的工作质量。本文以小容量注射剂为例，从人、机、料、法、环五个方面，结合生产工序分析影响产品质量和收率的因素，以便企业从设备选型、工艺管道安装、物料、配液、灌装封口、灯检、包装等方面进行控制管理，制定针对性的措施并加以改进，提升并稳定药品的收率，提高产品的市场竞争优势。

1注射剂实际生产中的常见问题

1.1人员的影响

药品生产质量管理规范认为，人是药品生产中最大的污染源，也是可见异物最大的污染源，应最大可能减少人的操作。但是，现有的生产线又需要人员完成各个工序的生产操作，产品质量的保证和收率的高低与人员的操作技能息息相关。工作质量直接关系产品的质量和收率，因此，必须对操作人员进行全面培训，使其能够熟练掌握规范、岗位操作技能，提高质量把控能力。如灌封岗位人员对装量的把控度不同，在保证质量符合要求的前提下，不同班次人员灌装出的中间产品数量也有不同。同时，要不断强化操作人员的质量意识和责任心，激发他们高质量完成生产任务。

1.2设备的控制

小容量注射液生产使用的设备应选择设计合理、容易清洁消毒且本身不产生颗粒污染的其材质不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维护，经批准方可使用。如灭菌设备应每年进行再验证，确保灭菌工艺有效，设备能够持续满足灭菌工艺的要求。灭菌设备应运行稳定，设计合理，维修方便，灭菌后物品的取出转运方式很重要，特别是没有呼吸袋包裹的，应制定详细的转运操作规程，避免灭菌后物料转运中的二次污染，以及转运操作不当对核心A/B区域可能造成的污染。

1.3器具、物料的无菌控制方法

无菌是确保注射生产过程中药物质量的一个关键步骤。然而，在实际生产链中，生产使用的工器具（灌装使用的灌装泵、软管、灌注针等），容器具、灌装使用的灌装泵、管道、物料和药液的配制等的无菌控制尤为关键。生产使用的工器具如可以耐受高温、结构简单，无需穿透，可使用干热灭菌，如结构复杂、或材质不耐受太高温度的则需要湿热灭菌来处理，但是某些药液的性质不能耐受高温，则采用过滤除菌的方式进行无菌的控制;而一些可以耐受高温的药品可以采用湿热灭菌或者水浴灭菌来保证产品的无菌。

2保障注射剂无菌生产的相关策略

2.1操作规范

指药品生产过程中所需遵循的工艺规程、质量标准、管理规程、操作规程等规范性文件。

在小容量注射剂的生产过程中，必须要时时刻刻的保证产品的质量，生产过程必须要对关键岗位的可能影响产品质量的参数或要求进行控制。如工器具、工器具的清洗的合格标准：最终清洗水可见异物合格，细菌内毒素合格;和药品直接接触的内包材的合格标准：灭菌的温度和时间达到灭菌效果（符合验证要求），内包材的可见异物合格，配液的中间体的药液含量、pH值、细菌内毒素等需要符合质量控制标准。灌装过程的装量，轧盖后产品的密封性等也是影响药品质量的关键参数。通过对这些关键控制点的把控，使药品的质量得到有效的保证。

通过工艺规程、質量标准、管理规程、操作规程等规范性文件。这些文件有效地保证了药品生产和产品质量的要求。在严格按照规程进行各项操作，才能保证产品质量和生产收率。文件体系不完善，操作规程不细化，可操作性不强，都会导致生产过程出现偏差，使产品的质量得不到有效的保障最终导致产品报废。

2.2尽可能降低生产环境引入无菌污染的风险

所有直接投入药物的生产使用的工器具、容器具、物料灭菌等，必须将微生物负荷降至最低。（1）B级洁净区和A级洁净区使用的工器具、容器具和物料必须经过清洗、消毒和灭菌（或除菌）处理，使其满足无菌生产的使用要求。（2）生产所处的环境需经过验证合格的方式进行清洁、消毒，以确保每次的清洁消毒均能达到预期的要求。

所有接触已灭菌的物料的设备应是密闭或相对密闭的体系，对于无菌产品而言，无菌保障能力，隔离器大于限制进入隔离系统（RBAS），C-RBAS大于O-RBAS;无菌灌装要求在B级区内的A级层流下进行，尽量采用自动化灌装系统;通过气流技术降低污染，尽量减少人为干预，最大程度减少污染风险;无菌灌装区域最好配置在线监测系统。

结束语

小容量注射剂质量要求高，生产工序多，每道工序都存在多项影响产品收率的因素，故应针对每项因素制定切实有效的控制措施，如：严控物料质量关;提高操作人员技能;做好设备设施维护保养，减少设备故障率及偏差，使各工序稳定正常运行。药品生产是一个复杂的系统工程，收率直接关系到药品的成本，本着不断发现问题并解决问题的工作态度，将措施落实到位，在保障药品质量的前提下，药品的收率才能得到有效提升。

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