白细胞、C反应蛋白作为细菌感染指标在儿童社区获得性肺炎抗生素使用管理中的再探讨

杨晓阳 林广裕 蔡晓莹 杨淑馨 陈俊铎

1 汕头大学医学院第二附属医院儿童医院 广东汕头 515041；2 汕头职业技术学院 广东汕头 515041

儿童社区获得性肺炎是儿科最常见的感染性疾病，儿童肺炎至今仍然是导致我国乃至全世界5岁以下儿童死亡的主要原因之一，其中绝大部分儿童肺炎为社区获得性肺炎[1-4]。导致儿童社区获得性肺炎的主要病原体包括细菌、呼吸道病毒、非典型微生物以及混合感染[4-5]。既往认为社区获得性肺炎即是使用抗生素的指征[6-7]，近年来越来越多的研究显示，病毒性感染在儿童社区获得性肺炎中占有主要地位[3-4、8]。这部分社区获得性肺炎如果没有合并细菌感染，应该不需要使用抗生素治疗。一直以来临床上均将血常规中白细胞、C反应蛋白作为鉴别细菌性感染或病毒性感染的主要指标，以决定社区获得性肺炎患儿是否需要使用抗生素治疗，而一系列的临床指南或诊疗规范均已明确提出了白细胞和CRP升高是指导社区获得性肺炎中经验性抗生素的指征[6、9-10]。随着对炎症理论认识的深入，白细胞和CRP升高鉴别细菌抑或病毒性感染的意义有必要作进一步探讨。笔者所在单位，有接近40%～50%的社区获得性肺炎并未使用抗生素，其中，有部分患儿的白细胞和CRP升高均超过相关临床指南所提出的使用抗生素的指征[6、11-13]。本文回顾性分析了社区获得性肺炎患儿中白细胞和CRP数值与使用抗生素之间的关系，进一步探讨白细胞和CRP作为指导社区获得性肺炎中经验性使用抗生素的指标意义，以期能更合理地使用抗生素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2014年1月—2018年12月汕头大学医学院第二附属医院儿童呼吸感染病区收治的5 720例儿童社区获得性肺炎的临床资料，主要对其应用抗生素及与白细胞和CRP的关系、病原学进行分析。纳入标准为儿童呼吸感染病区收治的符合儿童社区获得性肺炎诊断标准的年龄>28 d且≤14 y患儿；排除标准为住院未满24 h。本研究通过汕头大学医学院第二附属医院伦理委员会审查[伦理审查号：汕大医附二伦审科(2021-21)号。

1.2 诊断标准

儿童社区获得性肺炎定义参照《儿童社区获得性肺炎管理指南》(2013年版和2019年版[1-2,4])。

1.3 研究方法

对儿童呼吸感染病区5年的社区获得性肺炎患儿基本住院信息进行回顾性分析，综合国内儿科专业书籍[14-15]、国外Gardner JG等[16]及Zhou Y等[17]对白细胞和CRP升高数值的分级建议进行分组，比较不同水平的白细胞和CRP抗生素使用情况差异。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般情况

2014年1月—2018年12月5年间我院儿童呼吸感染病区共收治社区获得性肺炎患儿5 720例，其中男3 575例，女2 207例，男女比例为1.62 ∶1；年龄29 d～13.4 y，中位年龄0.93岁，平均(1.67±1.96)岁。

2.2 抗生素使用率

5年间我院儿童呼吸感染病区中儿童社区获得性肺炎患儿抗生素使用率为57.87%(3 258/ 5 630)，2014—2018年抗生素使用率波动于50.37%～67.18%，见图1。

图1 2014—2018年儿童呼吸感染病区儿童社区获得性肺炎抗生素使用率

2.3 不同白细胞及CRP水平患儿抗生素使用情况

白细胞数值<6×109/L组、～10×109/L组、～25×109/L组、>25×109/L组抗生素使用率见表1。CRP 数值≤8 mg/L组、～20 mg/L组、～40 mg/L组、>40 mg/L组抗生素使用率与抗生素未使用率见表2。

表1 不同水平白细胞与抗生素使用情况比较 例(%)

表2 不同水平CRP与抗生素使用情况比较 例(%)

3 讨论

社区获得性肺炎是儿童最常见的感染性疾病，感染病原体可以是细菌，也可以是病毒、非典型病原体及其它微生物[4]。细菌和非典型病原体感染临床上常需要使用抗生素甚至广谱抗生素治疗，曾经导致了临床上抗生素的广泛滥用，而抗菌药物的广泛使用与抗菌药物产生耐药密切相关[18-19]。虽然近10年来经过重拳整治，临床上滥用抗生素的现象得到显著好转，然而，2018年中国儿童细菌耐药监测组发现肺炎克雷伯杆菌对头孢哌酮舒巴坦、哌拉西拉他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南耐药率仍分别高达24.8%、21.5%、19.8%、18.5%[20]，目前我国儿童细菌耐药形势严峻，因此，严格控制抗生素的使用，避免抗生素滥用的工作仍然任重而道远。

临床上确定儿童社区获得性肺炎病原体需要通过病原体培养作为金标准，然而存在操作复杂、培养周期长、费用高、某些病原体培养条件苛刻、阳性率低、先行抗生素治疗导致结果假阴性等缺点[21]，因此，临床上常通过较为快速的检测手段如血常规中白细胞及CRP水平而大致判断感染的可能病原体类别以指导抗生素的使用，因而该二者均被认为属于急性炎症反应最实用和最常用的指标，可作为细菌性感染的诊断标准之一[22]。

本文资料显示，不同水平白细胞数值抗菌药物使用率最高组为≥25×109/L组，其次为～25×109/L组，～10×109/L组，<6×109/L组；不同水平CRP数值抗菌药物使用率其最高组为>40 mg/L组，其次为～40 mg/L组，～20 mg/L组，≤8 mg/L组。其中除了白细胞在<6×109/L组及～10×109/L组与抗生素是否使用无明显差别，其余不同数值水平的白细胞之间及各个水平CRP之间与使用抗菌药物差异均具有统计学意义(P<0.05)。一般认为，细菌感染患儿的CRP以及白细胞水平高于非细菌感染[8，23]，即白细胞的升高提示细菌感染[23]。虽然亦有研究指出白细胞小于4×109/L时，机体发生脓毒症可能性更大[22]，而且重症细菌感染的概率可能也更大[4]；同样，CRP升高也常提示细菌性肺炎，其升高程度与感染严重程度密切相关，是鉴别细菌感染及判断病情轻重的重要指标[4]。国内有学者报道CRP单项指标诊断细菌性肺炎的最佳截点为14.8 mg/L[12]，国外Cook R等[24]也指出CRP水平低于20 mg/L时通常不建议应用抗生素，总之认为，CRP越高，细菌感染概率越高，感染越重，抗生素使用必要性也随之越强。因而近30年来白细胞及CRP水平用于指导临床上抗生素的使用一直发挥着重要作用。

然而，越来越多的研究发现，白细胞或CRP的升高程度与细菌感染的可能并非存在绝对的平行关系。新近有秦小菀等[23]和Ito A等[25]报道白细胞数值敏感度及特异性均低，仅反映机体存在炎症及出现感染，因而不能对感染病原体类型作出诊断。李辉等[26]也发现白细胞除了细菌感染，病毒感染、血液肿瘤也可引起白细胞升高，即影响白细胞升高的因素较多。甚至王小芳等[27]发现白细胞增高并不能很好地预测血培养阳性结果，也无法在血流感染早期区分革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌，在未有其它明显脓毒症表现的情形下，也不一定需要使用抗生素。陈静波[28]及郑素娟等[29]发现CRP是病原体感染机体发生炎症刺激，由肝脏产生的急性时相反应蛋白，在疾病早期及炎症反应期间其水平会骤然上升。詹文丽等[12]发现CRP 预测1～60个月患儿细菌性肺炎的敏感性和特异性分别为61.8% 和 91.3%。也即CRP的升高也并非绝对是细菌感染，病毒感染如流感病毒、腺病毒肺炎等也常可引起白细胞和CRP升高[23]。国外一项多中心报道，556例单纯RSV肺炎病例中，CRP≥40 mg/L占17%[11]。因此越来越多的研究认为脓毒症均可引起白细胞及CRP的升高[22]，但导致脓毒症的病原体除了细菌和真菌，各种病毒也可引起两者升高[30-32]。Lin G L等[31]发现42%的败血症病例的培养阴性，提示如果有适当的检测办法，该部分病例可能为非细菌感染引起的脓毒症，而常见引起脓毒症的病毒包括单纯疱疹病毒、人肠道病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、登革热病毒等。因此，我们综合判断这部分白细胞、CRP升高而未使用抗生素的患儿，也可能为病毒感染、病毒性脓毒症或者仅为短时间内炎症过度反应的升高。更有学者指出患儿临床症状才是决定抗生素治疗的主要标准[33-34]。由此可见，无论白细胞高于或低于正常值，CRP的升高再明显，也有部分患儿是不需要抗生素治疗的。

本文所在科室近年来根据以上研究结果，结合对炎症理论的认识，提出了不能机械套用相关指南、共识等关于白细胞和CRP作为社区获得性肺炎患儿应用抗生素的指征，而是应针对每个患儿进行综合分析及判断属于细菌性抑或病毒性感染的可能性，而更加精准地决策是否应该使用抗生素。本文资料显示在白细胞≤6×109/L组，～25×109/L组，甚至>25×109/L组，分别有47.72%、38.82%和10.10%的患儿并不需要使用抗生素而治愈出院；而CRP在20～40 mg/L组，甚至超过40 mg/L组，也分别有17.14%及2.24%患儿未使用抗生素而治愈出院。提示在白细胞>25×109/L，CRP>20 mg/L的患儿中，均有10%～20%左右的患儿并不需要使用抗生素而治愈出院。如果每个医院均能按照如此严格控制抗生素的使用，将有可能进一步减少社区获得性肺炎患儿抗生素的滥用。

国家卫生主管部门多次发文，要求儿童医院住院患者抗菌药物使用率不超过60%[35-36]，但对社区获得性肺炎的抗菌药物使用率尚未明确界定范围[35]。国内对抗生素使用率报道各有不同。近期国内有一项多中心报道目前社区获得性肺炎住院患儿抗菌药物总使用率甚至达到 89.08%[37]。国内亦有报道经抗菌药物专项管理后儿童呼吸科抗菌药物使用率仅由64.15%降至63.18%[38]。而我院儿童呼吸感染病区社区获得性肺炎抗生素使用率从2014年(67.18%)逐渐降低，2015—2018年均低于60%，其中最低为50.37%，这与我们一直坚持正确解读白细胞和CRP升高的实际意义，并对每一例患儿进行综合分析，从而最大程度地减少了抗生素的不合理使用有关。

综上所述，血常规、CRP在临床上虽然不失为一种快捷的指导临床使用抗生素的实用指征，但作为社区获得性肺炎病原体的细菌、病毒以及不典型病原体，其引起血白细胞和CRP升高的改变之间存在重叠，诊断需要结合临床症状、体征、血炎症指标、影像学等综合判断，才能最精准地对每个病人实施合理的抗感染治疗。

最后必须强调，虽然本文5 720例社区获得性肺炎患儿中，有1 224例(21.40%)白细胞>10×109/L和452例(7.90%)CRP>20 mg/L的患儿未使用抗生素而均获痊愈出院，没有发生因抗生素延迟使用而导致细菌感染加重，更没有死亡的情况发生，但临床上对此类患儿仍一定要严密观察并仔细分析病情，若病情演变过程中出现可能的严重细菌感染征象时，则应及时果断应用抗生素，这样才能既做到最大程度避免抗生素的滥用，又确保严重细菌感染的患儿得以及时治疗。