基于数据挖掘的抗流感病毒中药用药规律研究

鲁玉强， 付琳， 郝玉麒， 丁辉， 石曌玲， 李如英， 张国成

流行性感冒(简称流感)是一种日益受到重视的常见的呼吸道传染病，具有季节流行性、传播速度快等特点，在教室、养老院等人群聚集的较密闭环境下易爆发疫情，老弱孕幼皆为感染高风险人群，全球每年有多达29万～65万患者死亡和300万～500万患者发展成重症[1]，给患者生命财产和社会医疗卫生资源造成难以估量的损失。接种流感疫苗仍是目前最佳的预防方式。但流感病毒易产生变异，加之疫苗抗体作用具有时限性，给预防工作带来困难。抗流感病毒西药主要分为神经氨酸酶抑制类(如奥司他韦)和M离子通道抑制类(如金刚烷胺)等，但不同程度的耐药性和毒副作用使这两类药的使用面临越来越多的限制[2-3]。而在千百年的实践中，中医药积累和创新了丰富的抗流感临床经验和理论。本文通过检索核心期刊等高质量文献，对抗流感病毒中药进行数据挖掘、整理，总结抗流感病毒相关中药的用药规律，为中药防治流感提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源及筛选 以“中药”“流感病毒”“流行性感冒”为主题，检索CNKI、VIP、WanFang等数据库，得到2 636篇文献，筛选出核心期刊中的相关文献1 131篇。

1.2 文献纳入标准 流感诊断明确，临床类、有具体方药组成的核心期刊文章。

1.3 文献排除标准 非临床类、综述类、无具体方药组成类及重复收录的文章。为保证数据的真实性及可靠性，所收集的1 131篇文献由双人分别阅读摘要，必要时查看全文后，把符合纳入排除标准的文章作者、题目、期刊名等基本信息录入Microsoft Excel 2010工作表，交由第三方进行审核校对，共得到135篇核心期刊文献。

1.4 数据规范 将整理的中药组方和具体组成药物录入Excel 2010表格，按2020年版《中华人民共和国药典·一部》[4]和《中药学》[5]教材标准对所收集中药名称进行规范，如“一枝蒿”改为“一枝黄花”，“灯盏草”规范为“灯盏细辛”；同种药物根据治病需要在某些处方中需进行特定炮制，此类药需进行规范，如“醋大黄”规范为“大黄”等；同种药物不同部位也需规范，如“生姜皮”规范为“生姜”。将药物主要功效和四气五味及归经分别录入Excel 2010，如大青叶，主要功效为清热解毒，性寒味苦，归心、胃经。

1.5 统计分析 将已录入Excel表格中的数据批量导入到“古今医案云平台“软件(简称云平台)进行频数统计;选择频数≥20次的中药进行关联规则分析，通过建模得到20个关联药对;使用SPSS 22.0软件打开“数据”等一系列操作进行系统聚类分析。

2 结果

2.1 药物频次出现结果 在上述135篇文献中，符合排除和纳入标准的文献共有109个中药组方，将从中的药物导入云平台，共统计出170味中药，出现总频数1 655次；共有24味中药频次超过20次，占170味中药数14.12%，且这24味中药出现频次之和为1 129次，占170味药物总频次68.22%;前5味中药频数比较，甘草>金银花>连翘>黄芩>苦杏仁，频次所占百分比分别为7.25%、6.22%、5.86%、4.59%、3.99%。见表1。

表1 药物频次统计(频次≥20次)

2.2 药物功效挖掘结果 将录入Excel表的109个中药组方中的抗流感病毒药物导入云平台，选择“数据挖掘”项，选择“功效”属性分析，获得主要功效总频次1 655次，出现最多的3类功效，分别为清热解毒(684次，41.33%)、疏风散热(323次，19.52%)、清热泻火(287次，17.34%)；方法同前，把频次≥20次的24味中药导入云平台，出现频次最高的也是清热解毒(9次，37.50%)，其次为疏风散热类(5次，20.83%)、清热泻火类(4次，16.67%)。见表2。

表2 药物功效统计

2.3 药性分布结果 在170味中药导入云平台后，将药性名称进行规范，如把“微寒”“大寒”统一归纳为“寒”，得到药性分布雷达图和药性所占百分比饼状图，结果显示170味中药药性主要以寒、温、平为主，寒性所占比例最高(71次，41.76%)；其次为温性(39次，22.94%)、平性(35次，20.59%)。见图1、图2。有24味中药频次≥20次，药性排名与170味中药一致，即寒(13次，54.17%)>温(5次，20.83%)>平(3次，12.50%)>凉(2次，8.33%)>热(1次，4.17%)。

图1 170味中药药性分布雷达图

图2 170味中药药性百分比

2.4 药味频次分布结果 与药性分布方法相同，得到药味频次分布雷达图。170味中药中主要以苦、甘、辛味为主，辅以酸、咸、淡、涩味，苦味出现频次达67次，是抗流感病毒中药中药味最高的，其次为甘味(52次)、辛味(37次)。见图3。频次≥20次的中药频次也主要以苦、甘、辛味为主，最多的频次仍是苦味(11次)，辛(10次)、甘味(6次)分列第2、3名。见图4。

图3 170味中药药味分布雷达图

图4 高频中药药味分布雷达图(频数≥20次)

2.5 归经分布结果 将109味个中药组方录入云平台，得到中药归经总频次1 655次，排名前5的为肺经(1 191次，71.96%)、胃经(782次，47.25%)、心经(553次，33.41%)、脾经(385次，23.26%)、肝经(345次，20.85%)；与170味中药相比，频次≥20次的高频中药前5位归经仍是肺、胃、心、脾、肝经。见表3。

表3 中药归经分布

2.6 关联规则结果 在SPSS Modeler 18.0软件数据源中，将频数最高24味中药Excel表格导入，选择“字段选项”中“类别”，将“测量”设为“标记”，“角色”设为“任意”，后选择“建模-关联-Apriori”进行二联规则分析，最小支持度设置为13%，最大置信度命为83%，最大前项数保留为1个，按置信度百分比高低排名，共获得20个药对，荆芥、连翘、金银花、牛蒡子、麻黄、甘草等为抗流感病毒常用配伍药,见表4。频次≥20次药物网络化展示图见图5，线段越粗、颜色越深表示关联越强。由图5可发现甘草、牛蒡子、金银花、连翘、贯众、薄荷、黄芩联系较密切。

表4 24味高频中药关联规则药对(频次≥20)

图5 关联规则网络化展示图(支持度≥13%，置信度≥83%)

2.7 聚类分析结果 运用SPSS Statistics 22.0软件打开数据，导入前24味高频次中药，分类采用“系统聚类”，得到聚类分析图，以图中横坐标“20”处虚线划分，可划分出4个聚类，见图6。聚类1中药配伍主要为银翘散:荆芥、淡豆豉、淡竹叶、牛蒡子、桔梗、芦根、金银花、连翘、薄荷;聚类2为黄芩、柴胡、大青叶;聚类3为板蓝根、贯众、广藿香、大黄、知母、浙贝母、杏仁、麻黄、石膏、甘草;聚类4为生姜、芍药。

图6 前24味高频中药聚类分析图

3 讨论

3.1 高频药物分析 运用次数最多3味药为甘草(120次)、金银花(103次)、连翘(97次)。甘草为补气药，有清热解毒等功效，性平、味甘，归心、肺、脾、胃经。现代药理研究表明，甘草酸素具有免疫调节和抗炎作用，能控制流感病毒诱导的促炎基因表达，减轻促炎反应和流感病毒诱导的单核细胞凋亡的影响，从而使流感病毒复制能力降低[6]。清热解毒类中药中的金银花治疗时行感冒已有上千年历史，其味甘，性寒，归肺、胃、心经。研究发现金银花酸、黄酮提取物、酸-黄酮合剂均能抑制流感病毒，酸类提取物还表现出明显的体内抗病毒活性，能有效缓解小鼠病毒性肺炎症状，维持体质量，提高存活率，特别是对神经氨酸酶抑制类耐药的流感病毒有抑制作用[7]。连翘性寒，味苦，有泻火解毒、解表散热等功效，其对风热表证、温病初起、温热入营等有较好疗效，有研究者发现连翘叶提取物具有抑菌、抗病毒作用，还能抑制呕吐、保护肝损伤[8]。也有研究表明，连翘叶提取物在较高浓度时对犬肾传代细胞有毒性，而在较低浓度时对感染流感病毒的细胞有保护作用，可能对流感病毒感染的急性呼吸道疾病有显著的抗病毒作用[9-11]。

3.2 高频药物药性分析 药性频次排名最高的4位为寒>温>平>凉。中医对时行感冒辨证不一，参考名家辨证主要分为风寒犯肺、风热袭肺、毒热闭肺证候类型;风寒犯肺型根据寒则热之原则，多用麻黄、桂枝等温性药物，佐以平、甘药物如甘草制约麻黄发汗峻猛;风热型、毒热闭肺型根据热则寒之原则，多用金银花、连翘等寒凉药物组成的银翘散。

3.3 高频药药味分析 分析频数≥10次的中药中苦味(11次)、辛味(10次)、甘味(6次)。苦味具有泄下、燥湿、坚阴之作用，能主治时行感冒外感火热证，湿证、热盛伤阴等证;辛味具有行散气血作用，配合甘味，发散为阳，能主治包括时行感冒等在内的卫阳不固、外感表证;甘味具有补虚、和中、缓急作用，可用于治疗体虚外感之时行感冒。

3.4 高频药物归经分析 本文统计的24味抗流感病毒高频中药，十二经中前5位，肺经频次出现15次，肺主气、司呼吸，与外界相通，肺又为娇脏，温邪上受，首先犯肺，故治疗流感的药物中归肺经最多。胃经和脾经出现频次分别为13次和4次，脾胃为后天之本，存得一份胃气，便有一份生机，对于流感症状较重者，脾胃经药显得格外重要。心经为7次，心者君主之官，为五脏六腑之大主，在液为汗，时行感冒发热导致津液流失伤及心经，心经药物能保护心之血脉;肝经为4次，肝主疏泄，调畅全身气机，能增强辛味发散行气之效。

3.5 高频药物关联规则分析 选择频次≥20次的中药进行关联分析，所得药对配伍可见，置信度百分比最高的药对为荆芥-连翘，其次为荆芥-金银花、牛蒡子-荆芥、牛蒡子-连翘、麻黄-甘草等;以上5组多为清热解毒、疏风散热、解表散寒、宣肺止咳之药，与109个中药组方药物前三类功效相似，以药测证，表明流感证型主要为风寒犯肺、风热袭肺、毒热闭肺三证型，与名家辨证相符[12-13]。

3.6 聚类结果与新方分析 分析划分出的4个聚类，C1组成主要为银翘散，流感为瘟邪，首犯肺系，肺开窍于鼻，喉为肺之门户，故出现咽痛、鼻塞、流涕等症状，薄荷、牛蒡子味辛性凉，能解毒利咽；外邪初袭，皮毛与肺关系密切，卫阳奋起抵御而发热，金银花、连翘辛凉透表，能清热解毒；荆芥、淡豆豉能开皮毛、逐表邪；肺为气之本，能主宣发肃降，调水道主行水，外感时行邪气，肺气宣降功能失调，肺气上逆而咳嗽，行水不利，津液不输，久聚为痰，痰壅气管，咳嗽症状进一步加重，桔梗、甘草能宣肺利咽、化痰止咳；流感高热伤及津液，竹叶、芦根甘凉合用，生津止渴。现代研究也发现，银翘散抗流感病毒具有独特优势，单用板蓝根对流感治愈率和总有效率分别为62.5%和77.5%，而银翘散治愈率和总有效率皆提高18.75%，症状消失时间小于对照组板蓝根(P<0.05)[14]。C2组成：黄芩、柴胡、大青叶；黄芩清火泻下，柴胡升举阳气，一降一升，主治邪入少阳病，但见一证，不具悉辨，故能主治流感邪入少阳引起的往来寒热、头晕头痛等病症，大青叶具有独特的抗流感优势，同时也符合大青叶抗流感的现代药理研究[15]。C3组成：板蓝根、贯众、广藿香、大黄、知母、浙贝母、杏仁、麻黄、石膏、甘草；主治寒邪未解，邪入化热夹湿证，表现出肺热、咳喘、口渴不欲饮等症状；板蓝根、贯众、大黄清热解毒，配伍广藿香芳香化湿，符合湿毒疫治法特点[16];时行邪气由表入里，久而化热，煎灼阴液，出现口干，知母、浙贝母配伍能滋阴润燥，而肺又与大肠相表里，石膏能清热泄肺，辅助大黄通便；杏仁、麻黄相须为用，宣肺平喘、止咳降逆，以达到减轻流感所致咳嗽症状的目的，石膏清泄肺热，甘草调和其他3味中药，4药精妙合成为麻杏石甘汤以对抗时行邪气。C4中生姜通阳散邪，芍药营血和卫，配伍治疗表虚之时行感冒，实验表明生姜多磺酸多糖可通过激活体液免疫和细胞免疫，提高流感病毒抑制效果，减轻肺部炎症[17]。

4 结语

通过检索三大数据库，筛选符合排纳标准的核心期刊文献，对抗流感病毒中药使用频次、功效、四气五味、归经分布、关联规则及聚类分析进行了整理挖掘，把抗流感病毒隐性知识规律通过数据化展示出来，得出抗流感病毒中药用药规律和新处方，为中药防治流感提供了重要参考价值。