2021年美国心脏协会关于肿瘤患者心律失常和自主神经功能障碍的识别、预防和管理的科学声明解读

张楠，刘彤

抗肿瘤治疗相关的心律失常是肿瘤心脏病学的重要领域之一，临床常见，各种抗肿瘤治疗使心律失常的识别和处理变得更加困难。然而，无论是临床实践还是科学研究，对抗肿瘤治疗相关心律失常的关注尚不足。本文对2021年美国心脏协会（AHA）发布的肿瘤患者心律失常和自主神经功能障碍的识别、预防和管理的科学声明进行解读。

1 抗肿瘤治疗相关心律失常概述

无论是传统的细胞毒性化疗药物，还是近年来取得进展的肿瘤靶向治疗和免疫治疗，多种抗肿瘤治疗均可导致心律失常。其中最常见的心律失常类型为心房颤动（房颤），其次是QT间期延长、室性心律失常、心动过缓和房室阻滞等。不同抗肿瘤治疗导致心律失常的机制各不相同，包括抗肿瘤药物对心肌细胞的直接毒性，其他心脏毒性如心力衰竭、心肌缺血或心肌炎等的继发作用，肿瘤患者的电解质紊乱等并发症进一步促进了心律失常的发生。

2 肿瘤患者的房颤及管理

肿瘤患者中房颤的发病率高于一般人群，房颤患者中肿瘤的发病率亦如此，二者共同的危险因素导致两者互相影响。包括药物、外科手术等在内的多种抗肿瘤治疗均可导致房颤风险增加，但目前对于肿瘤患者的房颤预防、治疗的循证医学证据尚不充分。

2.1 各种抗肿瘤药物的房颤发生风险不同药物导致房颤的风险各不相同：①蒽环类药物：房颤发生风险高达10.3%，若同时合并蒽环类相关左室功能不全，风险可增至56.6%。②美法仑和造血干细胞移植（HSCT）：行HSCT的患者发生房性心律失常的风险约5.1%，若患者既往存在心律失常病史，则更易发生以房颤为主要类型的心律失常；美法仑作为HSCT术前常用的化疗药之一，可使室上性心律失常风险增加。③依鲁替尼：是目前最明确的导致房颤风险增加的抗肿瘤药物，房颤发生风险达3.5%～16%，而新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的房颤风险则低于依鲁替尼。④其他：索拉非尼等血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）普纳替尼、免疫检查点抑制剂（ICI）及嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）等均可能导致房颤风险增加。

2.2 肿瘤患者房颤的心率和节律控制基本原则：①遵循普通房颤处理流程，重点关注房颤用药与抗肿瘤药物间的相互作用，包括各药物对CYP3A4、CYP2D6和P-糖蛋白系统的影响。②对于无症状房颤患者：采取心率控制策略。静息心率目标值＜110 次/min；控制心率药物首选β受体阻滞剂，其中美托洛尔由于药物相互作用较少而优于卡维地洛；非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）可抑制CYP3A4代谢从而增加抗肿瘤药物的浓度，应谨慎使用；多种抗肿瘤药物可影响P糖蛋白从而升高地高辛浓度，因此肿瘤患者应避免使用地高辛。③对于有症状的房颤患者或因房颤导致心衰恶化的患者：应恢复并维持窦性心律。值得注意的是，抗心律失常药物（AAD）在肿瘤患者中尚无专门研究，且易发生药物相互作用，因此该类药物的使用需要特别谨慎。其中，由于决奈达隆同时影响CYP3A4和P糖蛋白，因此肿瘤患者应避免使用。肿瘤患者房颤的节律和心率控制策略如图1所示。

图1 肿瘤患者房颤的节律和心率控制策略

2.3 肿瘤患者合并房颤的抗凝策略肿瘤本身既是血栓形成也是出血的重要危险因素，因此肿瘤患者的房颤抗凝是临床上的一大困难与挑战。基本原则：①充分评估卒中及出血的风险：CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性患者或≥3分的女性患者，若同时满足HAS-BLED评分≤3分且血小板计数＞50 000/μl，在排除绝对禁忌症后应进行抗凝。②抗凝药物的选择：首选直接口服抗凝药（DOAC），其效果在肿瘤患者中优于华法林，由于所有DOAC均受糖蛋白系统影响，其中达比加群受其影响最大，应慎用达比加群，利伐沙班和阿哌沙班还通过CYP3A4代谢，因此使用时应注意药物相互作用；低分子肝素在肿瘤患者的房颤抗凝中疗效尚不确切。值得注意的是，CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分并未考虑到肿瘤患者的特殊性，因此需结合患者的个体特征选择抗凝策略。肿瘤患者房颤的抗凝流程如图2所示。

图2 肿瘤患者合并房颤的抗凝治疗流程图

3 肿瘤患者的QT间期延长及室性心律失常

3.1 QT间期延长QT间期延长在肿瘤患者中较为常见，总体发生率约22%，其中使用三氧化二砷后QT间期延长的发生率高达26%～93%。当校正的QT间期（QTc）绝对值＞500 ms或较基线增加＞60 ms时，发生恶性心律失常的风险显著增加。因此，抗肿瘤治疗过程中应定期监测QT间期，监测的频率根据不同抗肿瘤药物的作用特点而定，对于新药则应在第一次使用后和每一次调整剂量后进行监测。虽然临床常用QTcb公式[QT/(RR)1/2]对QT间期进行校正，但对于肿瘤患者来说，使用QTcF公式[QT/(RR)1/3]进行校正更合适。其次，应当避免同时使用多种具有延长QT间期风险的药物。若患者发生了显著QT间期延长，首先应停用非必需的、影响心室复极的药物，尽快纠正电解质紊乱（尤其是低钾低镁血症），并应注意观察患者有无相应心脏症状或体征。

3.2 室性心律失常化疗相关室性心律失常，如持续性室性心动过速或室颤等，临床较少见。其发生可能机制包括化疗药物对心肌的直接作用、继发于化疗相关性心肌病等其他心脏毒性或化疗相关QT间期延长，或同时合并缺血性心脏病等，电解质紊乱可进一步促进其发生。据报道，蒽环类药物及依鲁替尼可增加室性心律失常风险。为了预防室性心律失常的发生，应及时纠正电解质、避免同时使用具有致心律失常风险的药物。对于化疗相关性心肌病的患者，若在充分药物治疗后仍有相应症状并且左室射血分数（LVEF）＜35%，则应植入心律转复除颤器（ICD）；若患者心电图的QRS波＞120 ms，可考虑进行心脏再同步化治疗（CRT）。

4 肿瘤患者的缓慢性心律失常和房室阻滞

化疗相关的缓慢性心律失常往往是良性的，症状性心动过缓或高度房室阻滞较少见。据报道，使用紫杉醇后非症状性窦性心动过缓的发生率约30%，但严重病例少见；而沙利度胺使用后窦性心动过缓发生率高达40%，且部分患者因症状严重需起搏器治疗；5-氟尿嘧啶使用后症状性窦性心动过缓发生率可达12%；依鲁替尼使用后房室阻滞发生率约2.3%，其中42%为高度或完全性房室阻滞；用于非小细胞肺癌治疗的间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，如克唑替尼和色瑞替尼等，是较为明确的可导致心动过缓的抗肿瘤药物，但因症状严重需要干预者少见；值得注意的是，高度房室阻滞可能作为免疫检查点抑制剂（ICI）相关心肌炎的首发临床表现。为了预防缓慢性心律失常的发生，在使用上述化疗药物前，应当预防性减少房室阻滞药物（如β受体阻滞剂等）的剂量。

5 肿瘤患者的自主神经功能障碍

与一般人群相比，自主神经功能障碍（AD）在肿瘤患者或幸存者中更常见。可表现为静息心率加快、心率变异性下降及运动停止1 min后心率恢复异常等副交感神经抑制症状，也可表现为血压变化异常、体位性低血压和立位晕厥等交感神经抑制症状。蒽环类、紫杉醇、长春生物碱、铂类、头颈部放疗、造血干细胞移植（HSCT）等抗肿瘤治疗均可能导致AD发生风险增加。AD不仅通过各种症状影响患者的日常生活，还可能通过炎症反应、损伤血管内皮等机制导致心血管疾病的发生风险增加。据报道，有氧运动可逆转乳腺癌及膀胱癌患者的AD；针对体位性低血压等症状，研究报道可通过增加水盐摄入、抬高下肢或对其加压、避免使用血管扩张药物等方法；尽管缺乏相关证据，在该类患者中，使用伊伐布雷定治疗症状性窦性心动过速可作为治疗选择之一。

6 总结

早期预防、定期监测、及时治疗、充分考虑患者个体特征和基础抗肿瘤用药是肿瘤患者心律失常管理的重要原则。未来需进一步研究以明确抗肿瘤相关心律失常的具体机制，并为实现最佳治疗提供循证医学证据。