基于2021 ESC指南对儿童急慢性心力衰竭药物治疗述评*

沈兴 庄媛 李佳芩 王胤粟 禄子薇 毛晓燕 迂艳红

(1.西南医科大学附属医院儿科，四川 泸州 646000；2.四川省出生缺陷临床医学研究中心，四川 泸州 646000)

2021年8月欧洲心脏病协会(European Society of Cardiology，ESC)发布了新版的《心力衰竭诊断与治疗指南》[1](简称为2021ESC指南)，提出了成人心力衰竭(Heart failure，HF)治疗中较多的新的改变。由于儿童群体的特殊性，在儿童开展药物前瞻性临床试验存在重大障碍，体现在样本量小、招募速度慢、终点具有挑战性和成本高等缺点，使得大多数对儿童HF的药物治疗推荐都是从成人研究中延伸出来。又由于儿童HF临床表现及病因的异质性，使得儿童HF的治疗较成人更具有挑战性。故本文结合临床实践首先分析儿童HF临床表现及病因异质性，再结合新近发布的循证医学证据以及新指南，展望儿童HF已经使用或即将可能使用的新药，以期为儿童HF的治疗提供参考。

1 儿童心力衰竭的定义及临床表现异质性

心力衰竭不是一个单独的疾病，而是以各种原因导致心脏收缩或舒张功能障碍，引起循环血量不足，不能满足机体需求，同时引起神经内分泌调节障碍，进而累及全身器官并导致心脏结构重塑的一组复杂临床综合征。主要表现在两大方面：1、心室收缩功能不全：由于心室射血不足出现心悸、心慌、面色苍白、乏力等，严重时表现为四肢厥冷，血压降低等休克征象。2、心室舒张功能障碍：①左心舒张功能障碍出现气急咳血等肺循环淤血表现。②右心室舒张功能障碍出现少尿、浮肿，颈静脉怒张、肝脏肿大等体循环淤血表现。

儿童由于不能正确描述心悸胸痛等症状，HF时更多以心外症状就诊[2]。婴幼儿HF主要表现为气促、呼吸困难、喂养困难、生长发育差、多汗等。大龄儿童及青少年HF则表现为活动后心前区不适、耐受力下降、纳差以及腹胀、腹痛、晕厥等。其中生长发育落后是儿童慢性HF特有的表现之一[3-4]。在临床工作中应注意甄别，以免漏诊。

2 儿童心力衰竭病因异质性

2021ESC指南提出成人HF主要原因为高血压和冠心病。儿童HF可发生于胎儿期或儿童任意年龄阶段，可先天性亦可获得性，不同年龄段的病因不相同，呈现高度异质性。小年龄儿童以各种类型先天性心脏结构异常为主，应警惕一些罕见疾病导致的HF，如冠状动脉起源异常等；年长儿以先天或获得性心肌损害性疾病为主，同时应警惕免疫疾病或遗传代谢性疾病导致的心肌损害。各种代表性疾病，见表1。

表1 儿童心衰的病因及代表性疾病或因素[5]Table 1 Etiology and representative diseases or factors of heart failure in children

对儿童HF病因的正确判断是影响治疗效果的关键环节，应结合影像学及实验室检查明确。常辅以B型脑钠肽(B type natriuretic peptide，BNP)或B型脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、12导联心电图、胸部X线摄片、超声心动图明确。由于BNP/NT-proBNP在儿童HF中没有推荐的诊断界值，其值也受血容量、肾功能等影响，因此动态监测比单次测定值对HF判断更具有意义。心脏超声作为无创、经济及易于推广的技术广泛用于HF病因诊断及病情评估。2021ESC指南增加了肺超声(Lung ultrasound，LUS)对急性HF的评估[1]。LUS可方便快捷地评估肺水肿的情况，增加了HF诊断的准确性，并可协助评价疗效。在国内部分儿童重症医学科已经开展，未来还需要积极推广。由于心脏超声对心外大血管畸形及冠脉远端识别差，对心内畸形不能解释的HF病因建议结合心脏血管CTA成像、冠脉CT、心脏磁共振、心导管检查及造影等共同判断。心脏血管CTA成像利于识别心脏外大血管解剖畸形，如肺静脉异位引流、主动脉缩窄、异常血管环等解剖畸形。冠脉CT可识别冠状动脉瘤、狭窄、血栓或起源异常等。心脏磁共振(Cardiac magnetic resonance，CMR)可反应准确的心脏解剖与功能信息，可用于心室的容量、收缩与舒张功能、以及局部心肌功能、心肌缺血评估，同时还是极少数能够可靠评价心肌纤维化的检查方式[4]。2021ESC指南推荐用于评价心脏结构与功能情况，并推荐可评价特殊类型心肌病，例如淀粉样变、心肌炎、浸润性心肌病(I，C)[1]。心脏损害可能为遗传代谢性疾病或系统性疾病的一个临床表现，因此对临床高度怀疑此类疾病的应常规筛查血糖、血氨、乳酸、遗传代谢性筛查、甲状腺功能及自身抗体谱等[5]。近年来快速发展的基因二代测序对各类遗传性疾病导致的心血管损害诊断率高，必要时可选择全基因或特殊突变点位的检测。通过无创方法不能明确，则可能需要有创操作检查明确，如可通过心导管及心血管造影检查。新指南推荐，当怀疑由缩窄性心包炎、限制性心肌病、先天性心脏病和高心输出量导致的HF时，应右心导管检查明确病因(Ⅱa，C)[6]。

3 儿童急性失代偿心力衰竭药物治疗

急性心力衰竭( Acute heart failure，AHF)是由于心脏结构和功能突发异常，导致心排血量急剧下降，组织器官灌注不足的综合征。严重者可表现为急性肺水肿及心源性休克。临床上多见于暴发性心肌炎、心脏术后低心排血量综合征，突发心律失常等。治疗旨在积极治疗病因、减轻心脏负荷、改善心脏功能、稳定血流动力学状态、维护脏器灌注和功能。治疗以限制入量、利尿、正性肌力药及扩张容量血管为主。

3.1 传统药物治疗 静脉用攀利尿剂仍然是这些患者的一线治疗药物，近期的一项meta分析提示呋塞米持续静脉滴注比间歇性静脉推注更快地降低容量负荷及血清的BNP水平[7]。正性肌力药物用于恢复灌注压、逆转终末器官衰竭。米力农、多巴胺和肾上腺素是临床上最常用的正性肌力药。米力农对儿童患者可以明显改善症状而不增加心律失常和猝死发生[8]。静脉用洋地黄制剂因其较高的毒性作用，已退出正性肌力药一线地位，但因其在正性肌力的同时具负性频率作用，对因快速心律失常导致的HF有较好的适应症。虽然除了PRIMACORP对米力农治疗先天性心脏病术后低心排的试验外，大部分药物在儿童中没有临床对照试验，但这些药物的使用改善了大多数AHF患儿的心输出量和挽救终末器官灌注[9-10]。药物及剂量，见表2。

表2 儿童AHF传统药物及剂量Table 2 Traditional drugs and doses of AHF in children

3.2 推荐使用的新药 左西孟旦是一种钙增敏剂，能在不增加细胞内钙离子浓度的情况下增强心肌收缩力。同时左西孟旦能开放ATP敏感的钾离子通道产生冠状动脉和外周血管舒张作用，降低心脏后负荷。且还可同时抑制磷酸二酯酶Ⅲ，在增加心肌收缩力的情况下不增加心肌氧耗[11-14]，因此推测有心脏保护作用。

研究发现左西孟旦增加AHF患者的每搏输出量与左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，改善临床症状，降低BNP水平，且安全性良好[15]。目前已在成人AHF中使用广泛，在60多个国家获得许可。

在儿童方面，有几项较小的随机临床试验对儿童心脏手术后的左西孟旦进行了评估，表明对血液动力学参数有好处[16-17]，儿童心衰指南指出左西孟旦可能成为治疗儿童术后低心输出量综合征(而非急性HF)的首选药物[18]。一些回顾性研究描述了单次或重复输注左西孟旦在扩张性心肌病引起的儿童HF患者中的使用，发现了心输出量和终末器官功能的改善，从而推测左西孟旦可改善慢性心衰急性发作患者的血液动力学功能，但这些研究存在缺乏对照组和样本量小的局限[19-22]；另一些研究发现左西孟旦也可能有助于对传统正性肌力无反应的AHF患者[23]。

在《儿童心力衰竭诊断和治疗建议(2020年修订版)》中推荐剂量：负荷量静脉注射12μg/kg，以后0.1～0.2 μg/(kg·min)持续静脉输注，依据HF程度可维持5～10天。由于在儿童中尚缺乏多中心大数据的系统研究，目前左西孟旦并未作为AHF一线治疗，仅建议用于传统治疗后血流动力学仍改善不明显的患者，尤其是先天性心脏病术后低心排患者可能获益。左西孟旦最常见的副作用是低血压，因此低血压患者，尤其是可能存在低血容量的情况下必须谨慎给予。使用时为了避免血压过度降低带来的风险，在应用时尽量避免联合使用具有血管扩张作用的药物[24]，对于血压偏低者不予以负荷剂量。如使用过程中出现低血压，首先下调维持剂量，必要时可联合使用去甲肾上腺素升压治疗，严重者停用。国际药物REVIVE试验显示使用期间室性心律失常增加[25-26]。因此，为减少室性心动过速的发生，使用期间应维持血钾≥ 4.0 mmol/L，使用过程中出现持续性室性心动过速应停用。

3．3 将来可能获益的药物 奈西立肽是人工合成的利奈肽类药物，具有利尿、利钠，抑制RASS系统和交感神经系统活性的作用，同时可扩张动静脉，改善心脏前后负荷从而改善心功能。在成人AHF患者中进行的二期临床试验发现，肺毛细血管楔压显著降低，呼吸困难症状得到改善[27]。在一项对221例AHF患者的更大规模研究中，奈西利肽被发现在所有三个剂量组中都有利于减少肺毛细血管楔压，改善心源性休克患者灌注的作用[28]。一项随机，安慰剂对照的3期临床研究也正在成人AHF患者中进行[29]。在儿童中使用的循证证据非常有限。但对常规治疗后仍有症状且血流动力学稳定的患者可以用作硝酸甘油或硝普钠后的替代治疗选择。有研究推荐初始静脉推注 2 μg/kg，后0.005～0.040 μg/(kg·min)持续静脉滴注[5]。

Istaroxime是2004年开始研发的仿照洋地黄素的合成剂，通过对心肌膜Na+/K+ATP酶通道的抑制作用和对肌浆网Ca2+ATP酶亚型2a的刺激作用使得心肌收缩时胞浆内钙增加，舒张时肌浆网钙摄取增加，从而起到正性肌力作用。药理学显示其比地高辛具有更强的肌力作用和更少的促心律失常作用。在住院HF患者输注6小时后，发现肺毛细血管楔压降低，舒张功能改善[30]。目前在欧盟正进行成人Ⅱ期临床试验，但没有关于儿科使用的数据。

Serelaxin是人类松弛素-2的重组形式，具有血管扩张作用和直接保护终末器官功能的作用[31]。该药最初的研究显示成人AHF住院期间心力衰竭症状恶化的发生率较低，住院180天后死亡率降低[32]。但在扩大样本量后的研究中发现死亡率、180天时心衰或肾功能衰竭再住院率或指数住院时间没有改善[33]。目前没有儿童使用数据。

3.4 使用方案 2021年ESC指南推荐简化AHF治疗流程，根据AHF临床表现进行治疗。将其分为心源性休克、急性肺水肿、急性失代偿性心衰和孤立右心室衰竭四大类型。心源性休克起病急，强调使用正性肌力药物和血管收缩剂稳定血流动力学，若药物治疗失败，短期使用机械循环支持(Mechanical circulation support ，MCS)。急性肺水肿往往起病也较急，推荐当经皮血氧饱和度低于110 mmHg时进行氧疗(Ⅰ)，非侵入性给氧无效时及时进行气管插管行有创机械通气治疗(Ⅰ)，同时静脉使用襻利尿剂(Ⅰ)和血管扩张剂(血压大于110 mmHg时应用，Ⅱb)，不能改善时可予肾脏替代治疗(Renal replacement treatment，RRT)。急性失代偿性心衰和孤立右心衰竭通常起病较为缓慢，治疗上主要推荐襻利尿剂(Ⅰ)减轻外周水肿，外周灌注不足时根据需要依次使用正性肌力药物(Ⅱb)、血管收缩剂(Ⅱb)，药物治疗不能改善低灌注时MCS或RRT。 同时，对于急性心衰患者新指南增加了襻利尿剂在尿钠指导下的使用流程，根据药物使用后2 h尿钠和6 h尿量调整利尿剂剂量和类型，使利尿剂剂量调整更具实效性。这些经验也值得今后在儿童推广。

4 儿童慢性心力衰竭药物治疗

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)是临床最常见的心力衰竭，为大多数心血管疾病的终末状态。儿童CHF治疗的建议都是从成人HF研究中延伸而来[34-36]。但是即使使用所有推荐的传统药物，儿童CHF的治疗结果往往不令人满意[37]。鉴于这一现实，非传统药物的潜在作用成为治疗CHF的一个重要考虑因素。

4.1 传统药物治疗 药物治疗是CHF治疗的基础，治疗目的是阻断肾素-血管紧张素转换酶-醛固酮系统和交感神经系统以延缓心脏的结构重塑，从而降低死亡率，减少再住院率，改善临床症状。肾素-血管紧张素系统抑制剂(Renin angiotensin system inhibitors，RASi)、盐皮质激素受体拮抗剂(Mineralcorticoid recept antagonist ，MRA)和β受体阻滞剂的三联用药作为CHF治疗的“金三角”。RASi包括血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(Angiotensin receptor blockers，ARBs)两大类。具体药物及剂量见表3。

表3 儿童慢性心力衰竭传统药物及剂量Table 3 Traditional drugs and doses for chronic heart failure in children

洋地黄类药物在儿童慢性心衰治疗中应用广泛，尤其是地高辛对症状性心力衰竭的治疗。但是基于目前循证医学证据，国外儿童心力衰竭指南未将其作为慢性心力衰竭患儿的一线治疗药物[38]，甚至因缺乏证据而未对其进行推荐[39]。国内的临床实践提示洋地黄类药物仍然是儿童慢性心衰少数的可用的强心药物之一，这将有待于更多高质量临床实验进行验证。

4.2 推荐使用的新药

4.2.1 沙库巴曲缬沙坦钠 沙库巴曲缬沙坦钠(英文商品名：Entresto，中文商品名：诺欣妥，)是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)类药物。沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂的前体药物，在肝脏通过羧酸酯酶分解成为脑啡肽酶抑制剂[40]，进而抑制脑啡肽酶对利钠肽的降解，发挥扩管、增加肾小球滤过率、利钠及利尿作用。缬沙坦通过抑制血管紧张素Ⅱ 1 型(Angiotensin type 1，AT1)受体进而对RAAS起到抑制作用，发挥扩管、降压、促尿钠排泄等作用。

多项针对成人HF的临床研究验均显示，沙库巴曲缬沙坦较单独的ACEI或ARBs制剂更能降低HF主要复合临床终点风险：包括心血管死亡风险、心力衰竭住院风险以及全因死亡风险；而且更少发生肾功能不全、咳嗽、高钾血症等并发症；虽然沙库巴曲缬沙坦低血压发生率较高，但因低血压停药罕见[41-44]。因此，成人HF治疗中，国内外多个心衰指南[45-47]及2021ESC指南均将其作为Ⅰb 类强推荐用于 NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ级、有症状HF成人患者，可用ARNI替代ACEI/ARB。

基于沙库巴曲缬沙坦在成人HF中的良好反应，参照相同的临床研究方案，美国最先在1-18岁HF儿童中进行了多中心前瞻研究，研究显示了与成人相似的临床效能：使用沙库巴曲缬沙坦后可提高HF儿童左室射血分数、降低 NT-proBNP水平、改善HF评分，且耐受性好，安全性高[48]。因此美国FDA于2019年10月批准其用于有症状HF的≥ 1岁伴左心室收缩功能障碍儿童的HF治疗[49]。国内虽然缺乏多中心大数据儿童前瞻研究，但基于FDA的批准，在新近发布的《儿童心力衰竭诊断与治疗共识》中推荐使用：初始以1.6 mg/kg/次，bid口服，若耐受每两周递增1次直到到达目标剂量3.1 mg/kg/次，bid；体重过重儿童不超过成人量。

4.2.2 伊伐布雷定 伊伐布雷定抑制窦房结If电流，能特异性减低心率。HF时，往往伴快速心率，增加心肌氧耗。研究发现快速心率与HF再住院率、死亡率均相关，而伊伐布雷定的使用能减少这些恶性事件[50]。成人已推荐用于最佳β阻滞剂治疗仍持续性心动过速，或无法耐受β阻滞剂的HF患者。

伊伐布雷定在儿童中的安全性已经在一项针对HF儿童的儿科II/III期临床试验中得到验证[51]：伊伐布雷定可降低心率，改善左心室射血分数、心功能和生活质量。一项回顾性分析对患有LVEF降低的杜氏肌营养不良症患者进行了回顾性分析，该组患者使用β阻滞剂联合或不联合伊伐布雷定治疗，显示在心率降低策略中使用伊伐布雷定改善了左室射血分数并防止了重大不良心脏事件的产生[52]。另外有研究提示伊伐布雷定运用于房性心动过速时可使心率持续降低，并逆转心力衰竭症状[53]。

鉴于上述良好临床反应，FDA已批准用于6个月以上窦性心律伴心动过速心功能Ⅱ-Ⅲ级患儿，可单独或联合β受体阻滞剂使用：6～12月龄初始剂量0.02 mg/kg/d，bid；年龄大于1岁体重(40 kg者初始以0.05 mg/kg/d，bid，体重(40 kg，初始2.5 mg/d，bid；根据耐受情况每两周调整剂量0.05 mg/kg，使心率降低至少20%，逐渐滴定到最大耐受量(6～12月龄： 0.2 mg/kg/次，年龄大于1岁体重(40 kg者：0.3 mg/kg/次，体重(40 kg，7.5 mg/次)[54，55]。

4.3 将来可能获益的新药 钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂(Sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)达格列净或恩格列净是被批准用于治疗 II 型糖尿病的药物，靶向近端肾小管中的钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT-2)，达到降低血糖减轻体重的作用。除此以外，新近的药理研究揭示其可抗利尿和利钠、降低左心室充盈压力和心室后负荷、改善血管功能及心肌效率、降低氧化应激和炎症细胞因子生成[56]。在DAPA-HF试验中发现对LVEF < 40%且伴有NYHA II-IV级HF症状的门诊患者在接受每日10mg达格列净治疗后，HF入院的发生率减少30%，心血管死亡减少18%[57]。这一结果在使用恩格列净的EMPEROR-reduce试验[58]中得到了很大程度的复制，治疗组心血管死亡减少19.4%，HF住院率也有所下降，这为非糖尿病HF患者使用SGLT2i后可能获益提供了可信度。因此在新指南中将SGLT2i作为继RASi、β 体阻滞剂和MRA的三联用药后的又一基石性用药。2021年美国心脏病学会和加拿大心血管协会心衰用药推荐亦均将 SGLT2i作为 HF治疗基石的一部分写入共识。此外可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂维立西呱可减少近期住院心衰患者的心血管死亡和心衰再住院率[59]，考虑用于指南导向药物治疗(Guidelines guide medication，GDMT)后症状控制不佳的HF 患者(Ⅱb，B)。omecamtiv mecarbil作为一种肌球蛋白激动剂，已被证实可有效减少HF再住院[60-61]，有望成为HF治疗的一部分。尽管这些药物在儿童中尚无临床试验，但随着研究的深入，也可能给儿童HF的治疗带来曙光。

4.4 药物应用方案 对所有射血分数下降或轻度损害的患者，指南推荐ACEI/ARNI、β受体阻滞剂、MRA、SGLT2i的四联用药，逐渐滴定到最大耐受量。ARNI的使用前提是应有正常的血压，肾功能eGFR≥30 mL/min/1.73 m2，若已使用ACEI，应间隔36 h再使用ARNI以降低血管性水肿发生的风险。一旦循环稳定，即可添加β受体阻滞剂。肾功能损害或血钾(5mmol/L的患者使用MRA应谨慎。SGLT2i使用初期可能会有一过性血压降低，但是是可逆的，不应因此过早停药。ARB不减少HF死亡率，目前仅推荐用于不能耐受ACEI/ARNI的患者。对使用最大耐受剂量β受体阻滞剂或不能耐受β受体阻滞剂且为窦性心律、静息心率仍(70次/分的患者可加用伊伐布雷定。维持性利尿剂治疗仅适用于继发于心力衰竭的顽固性容量过载相关症状患者。地高辛不是常规推荐的药物，但可用于最大限度地使用上述药物治疗后仍有症状的患者，尤其是对心室率快的HF和房颤患者适用。但地高辛治疗窗口很窄，使用时应监测地高辛血药浓度，不超过1.2 ng/mL，对低血钾、体弱、营养不良的患者更应谨慎。

5 心力衰竭的其他药物治疗

最近成人的研究发现铁缺乏和贫血在HF患者中很常见：在55%的CHF患者和80%的AHF患者中存在铁缺乏[62-65]。铁的缺乏与运动能力下降、心力衰竭复发住院、高风险心血管死亡率独立相关[66-67]。因此，新指南建议定期对所有HF患者进行贫血和缺铁筛查，包括全血细胞计数、血清铁蛋白浓度和转铁蛋白饱和度(Transferrin saturation，TSAT)(I，C)。对LVEF<45%且缺铁(血清铁蛋白<100 ng/mL或血清铁蛋白100～299 ng/mL，TSAT<20%)的有症状患者应考虑静脉补充含铁羧麦芽糖，以缓解心衰症状，提高运动能力和生活质量。儿童目前缺乏这方面的研究数据，但是儿童本身即为缺铁性贫血高发期，提示我们在儿童HF治疗管理中应重视铁的监测和补充。

另外用于改善心肌代谢和能量供应的药物，可改变底物利用、改善线粒体电子传递链功能、增加能量从线粒体到细胞质的运输，改善HF患者症状和预后。常见药物如磷酸肌酸钠、辅酶Q10、左卡尼丁、1、6二磷酸果糖等已广泛用于儿童HF的治疗。

6 小结

儿童HF发病率高、致死率高，是危害儿童健康的重要因素之一。目前药物治疗仍然是基石。但较多新药缺乏儿童研究数据，期望不久的将来，随着多中心、大数据、前瞻性的研究，能让儿童HF群体获益于新药的应用，从而大大改善儿童HF的结局。