儿童结核性脑膜炎临床特点及预后的危险因素分析*

李贞元 郏继航 朱渝 廖琼 万朝敏

(1. 四川大学华西第二医院儿科，四川 成都 610041；2. 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041)

世界卫生组织(WHO)2020年全球结核报告指出，结核病是损害全球人口健康的主要原因，是世界排名前十的死亡原因之一(2019年全球有140万人死于结核病)，同时也是单一病原体感染致死的首位病因。2019年全球估计有1000万人新患结核病，其中儿童结核病例占12%，全球三分之二的结核病患者来自于下八个国家：印度(26%)，印度尼西亚(8.5%)，中国(8.4%)，菲律宾(6.0%)，巴基斯坦(5.7%)，尼日利亚(4.4%)，孟加拉国(4.4%)和南非(3.6%)[1]。结核性脑膜炎(Tuberculous meningitis，TBM)发病率报道较少，Wilkinson等[2]在2017年的文献中报道估计每年有10万多例新病例发生。TBM是最严重的一种肺外结核病，2019年全球的肺外结核发病率为16%，发病率从西太平洋区域的8%至东地中海区域的24%不等[1]，儿童结核病中肺外结核病发病率高(约25%)[3]，其中TBM发病率比成人高。尽管对儿童TBM患者进行了规律的抗结核治疗，但仍有一半以上的患者死亡或遗留严重的神经功能缺损[4-5]。既往已有较多关于儿童TBM预后危险因素的研究，均纳入已进行抗结核治疗的病例，由于抗结核治疗会影响患者的临床表现及辅助检查结果，从而影响患者的诊断及预后分析，故本研究把初诊TMB的患儿作为研究对象，总结其临床特点，分析影响预后的相关因素，从而提高临床医生对儿童TBM的临床特点的认识，提高诊疗水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2011年6月～2019年6月收入四川大学华西第二医院小儿感染科住院治疗的出院诊断为“结核性脑膜炎(包括结核性脑膜脑炎)”的患儿为研究对象。纳入标准：①年龄小于14岁，大于28天的儿童。②符合《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》[6]的诊断标准。③初次诊断为TBM。排除标准：①外院诊断为结核病，并已经进行抗结核治疗的患儿。②临床资料不全的患儿。③不能排除其他原因的脑膜炎。本临床研究已通过医学伦理学审核，研究对象均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 数据搜集 通过电子病历及门诊病历收集TBM患儿的临床资料及随访结果。根据《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》进行TBM的分期，TBM的第Ⅰ期：格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)为15分且无局灶性神经损伤表现。TBM的第Ⅱ期：GCS为11～14分，或GCS为15分伴局灶性神经损伤的表现。TBM的第Ⅲ期：GCS≤10分[7-8]。收集患儿临床资料：① 基本信息：性别、入院时年龄、民族、结核接触史、卡介苗接种史、临床诊断、诊断分组(根据《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》[6]，把病例分为确诊病例、高度疑似病例、疑似病例)。②临床表现：入院时的TBM分期、入院时的GCS评分、入院前病程、是否合并颅外结核、入院时儿童脑功能分类量表(Pediatric Cerebral Performance Category，PCPC)评分(参考Dhawan等[9]的标准)、症状[发热、盗汗、头痛、咳嗽(≥2周)、呕吐、乏力、腹胀、意识改变、性格改变、腹泻、腹痛、体重减轻/不增、抽搐]、体征(Babinski征、脑膜刺激征、外周神经功能受损、颅神经损害)。③辅助检查：结核菌素试验(PPD皮试)、痰/胃液查抗酸杆菌、外周血(红细胞计数、血白蛋白、血钠、血钾)、脑脊液(外观、蛋白、糖、氯化物、LDH、有核细胞计数)、头颅影像学征象(脑积水、脑结核瘤、脑梗死、增强前颅底高密度/高信号影)。④治疗：抗结核治疗方案、糖皮质激素的应用、是否手术治疗。

1.2.2 预后评估 根据患儿出院时判断TBM预后情况，运用PCPC对预后进行评估。1～3分为预后良好；4～6分为预后不佳。

2 结果

2.1 患儿的基本信息 纳入患儿共计236例，排除外院诊断为结核病并进行抗结核治疗的病例、临床资料不全的病例及不能排除其他原因的脑膜炎，本研究共纳入94例。男性56例，女性38例，男女比例为1.47:1，发病年龄中位数为6.8岁(2.9岁～10.0岁)；汉族40例(42.6%)，藏族39例(41.5%)，彝族15例(16.0%)；80例(85.1%)诊断为结核性脑膜炎，14例(14.9%)诊断为结核性脑膜脑炎；1例(1.1%)确诊病例，76例(80.8%)高度疑似病例，17例(18.1%)疑似病例。28例(29.8%)TBM的第Ⅰ期，32例(34.0%)TBM的第Ⅱ期，34例(36.2%)TBM的第Ⅲ期。本研究住院期间死亡3例，病死率为3.2%，均为TBM的第Ⅲ期患儿。

2.2 临床表现及辅助检查 本研究中入院时GCS评分范围为3分～15分，中位数为13分。入院前病程范围为1天～60天，中位数为14天。入院时69例(73.4%)PCPC评分≤3分，25例(26.6%)PCPC评分>3分。临床表现中：最常见的症状为发热，其次为呕吐、头痛、意识改变；最常见的体征为脑膜刺激征阳性，其次为Babinski征阳性。PPD皮试阳性率及痰/胃液抗酸杆菌阳性率均较低。在外周血检查无明显异常。脑脊液检查中：脑脊液外观无色透明较多，脑脊液蛋白含量、LDH含量及有核细胞数升高，脑脊液糖含量、脑脊液氯化物下降。头颅影像学征象：脑积水最常见，其次为增强前颅底高密度/高信号、脑梗死、脑结核瘤。合并颅外结核有82例(87.2%)，其中78例(83.0%)合并肺结核，15例(16.0%)合并腹腔结核，3例(3.2%)合并结核性胸膜炎，3例(3.2%)合并淋巴结结核，1例(1.1%)合并脊髓结核，合并脊柱结核、结核性心包炎、关节结核各1例(1.1%)。见表1、表2。

表1 TBM儿童的临床表现[n(×10-2)]Table 1 Clinical manifestations of the children with TBM

表2 TBM儿童的实验室及头颅影像学检查结果[n(×10-2)]Table 2 Laboratory studies and brain imaging of the children with TBM

2.3 治疗及预后 本研究中63例(67.0%)采用HRZE抗结核治疗，31(33.0%)例采用HRZS抗结核治疗；84例(89.4%)采用糖皮质激素治疗，4例(4.3%)行手术分流治疗。所有患儿进行预后评估，其中59例(62.8%)预后良好(PCPC评分≤3分)，35例(37.2%)预后不良(PCPC评分>3分)。

2.4 影响儿童TBM预后的单因素分析结果 纳入患者中，59例(62.8%)预后良好(PCPC评分≤3分)，35例(37.2%)预后不良(PCPC评分>3分)，单因素分析结果显示：抽搐、意识改变、外周神经功能受损、脑膜刺激征、Babinski征、颅神经损害、脑脊液糖含量、脑积水、是否合并颅外结核、入院时GCS评分、入院时TBM分期在两组之间均有统计学差异(P<0.05)。见表3～5。

表3 关于患儿的基本信息影响TBM预后的单因素分析[n(×10-2)]Table 3 Univariate analysis of the influence of basic information about the patient on the prognosis in children with TBM

表4 关于临床表现影响儿童TBM预后的单因素分析[n(×10-2)]Table 4 Univariate analysis of the influence of clinical manifestations on the prognosis in children with TBM

表5 关于实验室检查、头颅影像学检查及治疗影响儿童TBM预后的单因素分析Table 5 Univariate analysis of the influence of laboratory studies，brain imaging and treatment on the prognosis in children with TBM

2.5 影响儿童TBM预后的多因素分析结果 把单因素分析有差异的因素作为自变量纳入二元logistics回归分析发现，TBM患儿预后不良的独立影响因素为TBM的第Ⅲ期(P<0.05)。见表6。

表6 影响儿童TBM预后的多因素分析结果Table 6 Multivariate analysis of prognostic factors in the children with TBM

3 讨论

本研究中有确切卡介苗接种史的患儿较少，可能与大多数患儿来自疫苗接种尚不普及的少数民族地区相关。TBM的第Ⅲ期患儿中少数民族占大多数，可能与少数民族患者地处偏远就诊不易、经济条件较差等因素相关。本研究中预后不良及良好的患儿入院前病程的中位数相同，入院时为TBM的第Ⅲ期的患儿多数预后不良，入院时为TBM的第Ⅰ期的多数患儿预后良好，这说明TBM的病情进展越快，患儿的预后越差。本研究中有18例患儿入院时PCPC评分≤3分，出院时PCPC评分>3分，治疗效果欠佳可能与TBM患儿的病情进展过快相关，这也提示在脑膜炎患者中，病情进展较快时应考虑TBM可能。本研究中儿童TBM的不良预后发生率与既往研究相比较低[10-11]，可能因既往研究中TBM的第Ⅱ及Ⅲ期的患儿较多，TBM分期较晚会导致预后较差[7，9，12-15]。

TBM常继发于颅外结核，大多数为血源播散至脑膜、脑实质等部位[16]。本研究中结核性脑膜炎的病例明显多于结核性脑膜脑炎，说明在儿童TBM中累及脑实质的病例较少，与既往研究一致[17]。本研究中大多数患儿合并颅外结核，合并肺结核最常见，其次为腹腔结核，这提示当儿童存在颅外结核(特别是存在肺结核及腹腔结核)时应该考虑是否合并TBM。本研究中TBM的第Ⅰ期的患儿全部合并颅外结核，所以为提高TBM早期确诊率，当儿童出现颅外结核时可常规行脑脊液检查，也有指南指出儿童存在粟粒性肺结核时应常规行脑脊液检查[18]，另一方面，还有研究指出及时预防和减少肺结核可以降低TBM的发病率[19]。

本研究中脑脊液中结核分枝杆菌培养阳性率极低，仅1例2岁患儿培养阳性，可能由于本研究中大多数为学龄前期、学龄期、青春期患者，免疫系统发育较完善，结核分枝杆菌难以进入脑脊液中所致[16]，可以通过改良培养方法及多次进行脑脊液结核分枝杆菌培养来提高阳性率[12]。近年相关研究表明，脑脊液中GeneXpert MTB/RIF检查相较于结核分枝杆菌培养敏感性更高，同时具有很高的特异性及很快的检验速度[20-21]，GeneXpert MTB/RIF检查可提高患者早期病原学搜寻的阳性率，缩短诊断时间。有研究表明把现有的结核免疫学检查(如干扰素-γ释放实验)与脑脊液培养及脑脊液GeneXpert MTB/RIF相结合可提高阳性诊断率[22]。为提高儿童中确诊率及缩短确诊时间，儿童TBM的确诊条件应适当调整，同时应该降低儿童TBM经验性治疗的标准以推进早期治疗。根据WHO2020年结核病报告，由于儿童结核病的诊断标准在各个地区的诊断标准不一致，导致结核病过度诊断或漏诊[1]，这不利于正确评估全球儿童结核病负担，也不利于治疗，这提示需要修订一个全球通用的儿童TBM的诊断标准。

单因素分析结果显示，患儿的性别、入院时年龄、种族、卡介苗接种史、PPD皮试、结核接触史等因素不能影响预后，既往已有相关研究证实本结论[10]。但也有一些研究结果存在不同，Duque-Silva等[7]在儿童中回顾性研究发现年龄小于4岁是不良预后的独立危险因素，与本研究不同，可能是由于本研究把年龄作为连续型变量而未划分年龄段所致。Rodrigues等[23]回顾性研究显示，PPD皮试阴性与预后不良相关，可能与患者因为营养不良、免疫力低下等原因出现假阴性相关，但本研究未得出此结论，目前原因不明。本研究显示接种卡介苗不能影响预后，与 Israni等[3]的研究相违背，可能与接种者是否完成结核分枝杆菌的免疫建立相关，可进一步检查患儿卡疤以明确接种是否有效。患儿出现抽搐、意识改变、外周神经功能受损、脑膜刺激征阳性、Babinski征阳性、颅神经损害、脑脊液糖含量下降、脑积水、合并颅外结核、入院时GCS评分低、入院时TBM的分期晚与预后不良相关。既往已有较多研究证实TBM的分期是预后的危险因素[7，9，12-15]。姚雪华等[24]、任斐等[25]在回顾性研究中发现脑积水是预后的危险因素，乔凯等[26]发现脑膜刺激征阳性与预后不良相关；姚雪华等[24]的回顾性研究发现意识障碍是预后的危险因素。Israni等[3]所做的回顾性研究发现低GCS评分为预后不良的影响因素。

TBM的分期取决于意识状态及神经系统体征，它能评估疾病的严重程度，本研究中的多因素分析发现TBM的第Ⅲ期是预后不良的影响因素。

4 结论

本研究发现，儿童临床表现不具特征性，病情进展越快的患儿预后越差，TBM预后不良的比例较高。TBM的第Ⅲ期是影响预后的危险因素，早期诊治可改善预后。我们可以采用更多新型的免疫学及病原学检查以及对发现颅外结核(特别是肺结核及腹腔结核)的患儿积极完善脑脊液检查等方式提高早期确诊率，也可以通过对怀疑诊断为TBM且病情进展快的儿童积极进行经验性抗结核治疗推进早期治疗，进而改善儿童TBM的预后。