HIE患儿血清tau蛋白、ACTA及尿酸表达与其病情、神经发育预后的关系*

杨粉 党晓平 贾毅 孟远翠 郑玲芳 陈伟国 张东平

(西安医学院第二附属医院，陕西 西安 710038)

新生儿缺氧缺血性脑病(Hypoxic-ischemic encephalopathy of newborn，HIE)是由于各种围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤[1]。HIE病情重、病死率高，且据相关研究显示，足月儿HIE的病发率为1%～3%，其中超过1/4以上的新生儿病患会伴有不同程度的后遗症，包括智力障碍、癫痫、脑性瘫痪等，HIE也是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一[2]。随着近年来生物医学的不断发展，大量研究证实，部分生物学标志物与新生儿HIE的发生、发展以及预后息息相关[3]。tau蛋白为微管相关蛋白的一种，主要分布在神经元轴突，是维持细胞维持微管稳定的重要成分。相关研究指出，外源性激活素A(activin A，ACTA)对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤具有保护作用[4]。尿酸(UA)是人体嘌呤代谢的产物，研究发现缺血缺氧性脑损伤过程中会存在嘌呤代谢紊乱现象，从而引起UA增多[5]。为此，本研究就HIE患儿血清tau蛋白、ACTA及UA表达与其病情、神经发育预后的关系研究进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析将2017年2月～2019年12月于我院诊治的108例HIE患儿临床资料为研究组。纳入标准：①所有患儿均符合2005年中华医学会儿科学分会新生儿学组修订新生儿HIE诊断标准[7]。②均为足月儿。③均行MRI检查。④所有患儿家属均同意并签署知情同意书。排除标准：①合并先天性神经系统感染、代谢功能紊乱患儿。②合并凝血功能障碍、脑萎缩、先天性畸形、先天性心脏病等。③存在宫内陈旧性损伤、产伤、机体发育不良等因素所致的脑部异常。④临床病例及影像学资料不完整。⑤未完成随访者。所有HIE患者均入住NICU接受治疗，给予呼吸支持、控制惊厥、降低颅内压、全身亚低温等综合治疗。另选取同期健康的新生儿98例作为对照组。

1.2 方法

1.2.1 血清因子检测 分别采集两组受检者出生第7 d时空腹脐静脉血3 mL，3000 r/min离心10 min，吸取上层血清置于EP管中，并保存在-80℃冰箱中待测。tau蛋白、ACTA均使用酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒由上海酶联生物研究所提供；UA采用尿酸酶比色法进行检测，试剂盒由雅培公司提供；实验步骤均按照试剂配套说明书进行。

1.2.2 神经发育预后评估 由两位高年资小儿康复科医生采用格赛尔发育量表(Gesell development schedule，Gesell)对两组患儿出生12个月神经发育预后情况予以评估[8]，包括精细动作、大动作、语言、适应性以及个人社交5个领域，对5个领域的发育商予以分别检测，发育迟缓：单个领域及以上发育商<75分，边缘状态：75分～85分，神经发育预后良好：>85分，前两种为神经发育预后不良。

1.3 观察指标 ①比较两组出生第7 d时tau蛋白、ACTA及UA水平。②对比不同病情HIE患儿出生第7 d时tau蛋白、ACTA及UA水平。③比较不同神经发育预后HIE患儿出生第7 d时tau蛋白、ACTA及UA水平。④绘制受试者工作特征曲线(ROC)，分析上述因子对HIE患儿神经发育预后不良的预测价值。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究组中男性63例，女性45例；胎龄为34～40周，平均胎龄为(38.72±2.13)周；体重为2.8～4.0 kg，平均体重为(3.12±0.53) kg；HIE病情严重程度(出生后7 d评估)[6]：28例轻度(肌张力持续减退或呈高度兴奋状态，无惊厥)，42例中度(昏睡，肌张力及原始反射减弱或有惊厥发作)，38例重度(惊厥频繁发作，呼吸出现暂停、无活力或处于昏迷状态)。对照组中男性46例，女性52例；胎龄为35～40周，平均胎龄为(39.04±1.98)周；体重为2.7～4.1 kg，平均体重为(3.23±0.49) kg。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组tau蛋白、ACTA及UA水平比较 研究组tau蛋白、ACTA及UA水平较对照组高(P<0.05)，见表1。

表1 两组tau蛋白、ACTA及UA水平比较Table 1 Comparison of tau protein，Acta and UA levels between the two groups

2.3 不同病情HIE患儿tau蛋白、ACTA及UA水平比较 结果显示，重度>中度>轻度(P>0.05)，见表2。

表2 不同病情HIE患儿tau蛋白、ACTA及UA水平比较Table 2 Comparison of tau protein，Acta and UA levels in HIE children with different conditions

2.4 不同神经发育预后HIE患儿的tau蛋白、ACTA及UA水平比较 108例HIE患儿中，神经发育预后良好84例(77.78%)，神经发育预后不良24例(22.22%)。神经发育预后良好组tau蛋白、ACTA及UA水平明显低于神经发育预后不良组(P<0.05)，见表3。

表3 不同神经发育预后HIE患儿的tau蛋白、ACTA及UA水平比较Table 3 Comparison of tau protein，Acta and UA levels in HIE children with different neurodevelopmental prognosis

2.5 tau蛋白、ACTA及UA水平对HIE患儿神经发育预后不良的预测价值 ROC结果显示，tau蛋白、ACTA及UA检测曲线下面积分别为0.658、0.564、0.588，明显低于三者联合检测的0.745。见表4、图1。

表4 tau蛋白、ACTA及UA水平对HIE患儿神经发育预后不良的预测价值Table 4 Predictive value of tau protein，Acta and UA levels for poor prognosis of neurodevelopment in HIE children

图1 tau蛋白、ACTA及UA水平预测HIE患儿神经发育预后不良的ROC曲线图Figure 1 ROC curve of tau protein，Acta and UA levels in predicting poor neurodevelopmental prognosis of HIE children

3 讨论

HIE是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因之一，约80%的HIE是由围产期窒息引起，其中中重度窒息及宫内窒息分别占50%、40%[9]。该病死亡和伤残率在10%～30%左右，可导致患儿出现癫痫、痉挛抽搐等症状，给家庭和社会带来一定压力[10]。导致HIE及疾病变化的机制较多，包括脑血管自主调节障碍、能量代谢障碍，进而导致神经细胞凋亡、细胞内Ca+超载；脑细胞氧化功能出现异常，使电解质失衡，出现脑水肿；脑血管通透性增加，血浆流失、水肿产生，进而使血管受到压迫，血液供应受阻，缺血加重，严重者可造成颅内出血，因此诊断、评估严重程度与预后等难度较高[11]。

tau蛋白是一种在神经系统广泛分布的微管相关蛋白，具有稳定微管、维持神经元的形态、促进轴突运输及微管装配的重要作用，当神经元存在损伤时tau蛋白可从微管上脱落。Jie等[12]研究发现，tau蛋白与HIE患者存在紧密联系，可用于评估HIE患者病情严重程度。Zou等[13]研究指出，当游离tau蛋白增多时会造成tau蛋白脱离微管，引起微管功能失衡，造成神经细胞的死亡从而对神经发育产生影响。ACTA是目前发现的13超转化生长因子家族中的成员之一，其具备多细胞的功能，在组织损伤、炎症修复中发挥重要作用[14]。Guan等[15]研究发现，UA是体内通过黄嘌呤脱氢酶或黄嘌呤氧化酶降解嘌呤形成的最终产物，可作为自由基代谢指标来反映组织缺氧缺血的变化。但目前关于血清tau蛋白、ACTA及UA与HIE患儿病情、神经发育预后的关系研究甚少。

本研究中，与对照组比较，研究组HIE患儿tau蛋白、ACTA及UA水平更高，与He等[16]报道结果相符，表明在HIE患儿中，tau蛋白、ACTA及UA水平呈升高趋势。tau蛋白主要分布于神经系统中，当HIE患儿神经元损伤后，tau蛋白就会从微管中脱落，致使其表达水平上升[17]；ACTA是炎性反应启动阶段的关键性炎性调节递质，当HIE患儿发病后，ACTA就会调控释放，致使患者ACTA表达水平上升[18-19]；当脑缺氧缺血时，全身血流会重新分布，为保证重要器官的血液供应，肾脏会出现血管收缩显示，而当肾血流减少，肾脏就会出现缺血缺氧情况，致使肾损伤，这时肾小球及肾小管受损，而UA的排出就会减少，致使血清UA增多[20-21]。因此在HIE患儿早期可检测到tau蛋白、ACTA及UA水平升高[22]。

进一步比较不同病情HIE患儿tau蛋白、ACTA及UA水平发现，随着HIE患儿病情加重，血清tau蛋白、ACTA及UA水平明显升高，提示tau蛋白、ACTA及UA与HIE关系密切，在评估病情严重程度上具有一定价值。通过对比不同神经发育预后HIE患儿的tau蛋白、ACTA及UA水平发现，神经发育预后良好组tau蛋白、ACTA及UA水平明显低于神经发育预后不良组。ROC曲线分析示，tau蛋白、ACTA及UA，在神经发育预后评估方面有较高的价值，与Mou等[23]报道结果相似。但本组研究发现，联合检测上述因子对HIE患儿的诊断及神经发育预后评估的价值最佳，可提高整体效能。

4 结论

HIE患儿血清tau蛋白、ACTA及UA呈高表达，可能与HIE患儿病情、神经发育预后密切相关，检测上述因子水平有助于评估患儿神经发育预后。