阿德福韦二吡呋酯的合成制备工艺研究*

李 雪，纪从兰，戴 胜

(安徽中医药高等专科学校,安徽 芜湖 241002)

慢性肝炎和肝硬化的患者可以长期应用这种药物进行调理，有利于病情的恢复，同时也需要定期进行肝功能的化验检查，如果出现有异常的情况，则需要同时应用一些保肝的药物进行对症治疗。阿德福韦二吡呋酯是阿德福韦的前药，它能够提高患者对药物口服的利用率，并且分子量较小，细胞很容易吸收。

阿德福韦二吡呋酯和它的复方制剂已经成为当今社会销售额最大的抗慢性肝炎药物，这种药物主要就是治疗慢性肝炎的和肝硬化的药物，主要就是起到抗病毒的作用。有效的改进阿德福韦二吡呋酯的合成工艺，以此来提高收率，降低工业化生产成本是目前学术界和工业界研究重要方向。

采用腺嘌呤和(R)-碳酸丙烯酯作为起始原料[1]，在催化剂作用下通过加热反应合成化学(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(4)。实验结果表明，相对于以往的合成方法，阿德福韦二吡呋酯的合成制备工艺原料相对比其它原料较为廉价，获取方便，在整个合成制备过程中所有反应条件都相对温和，并且获取的产物具有较高的纯度，可用于工业化生产。合成路线如下：

图1 阿德福韦二吡呋酯合成路线Fig.1 Synthetic route of adefovir dipivoxil

1 实验试剂与仪器1.1 试 剂

腺嘌呤，艾览化工科技有限公司；R-碳酸丙烯酯，嘉博生物科技有限公司；甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，湖北康健化工有限公司；氢氧化钠，上海恒兴化科技有限公司；碳酸氢钠，南京科迪化工有限公司；盐酸，广州财贸化工有限公司；乙醇，上海富裕精细化工有限公司；甲苯，南京鸿宇化工有限公司；均为分析纯。

1.2 主要仪器

RE-2000旋转蒸发仪，上海利民器械有限公司；DF-1040显微镜熔点仪，北京长城重工仪器有限公司；Bruke300M核磁共振仪，美国赛多利斯仪器有限公司；GC-2010气相分析仪，日本岛津有限公司；SPD-6AV高效液相色谱仪，沃特世仪器有限公司；B12-2电动搅拌器，东京理化器械有限公司；78-1a电子调温加热套，湖北电子恒温加热仪器有限公司。

2 方法与结果

2.1 (R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成

首先将腺嘌呤(53.0 g，0.32 mol)，(R)-碳酸丙烯酯(47.21 g,0.29 mol)，N,N-二甲基甲酰胺(150 mL)，氢氧化钠(0.39 g，0.321 mol)，加入烧杯规格为500 mL的烧瓶中，电动搅拌器搅拌均匀后，利用电子调温加热套加热至130 ℃，静置12 h，使其冷却至常温状态[2]。利用过滤网过滤出已经结晶的白色固体，在往里重新加入乙醇(250 mL)和甲苯(50 mL)，使用电动搅拌器再次搅拌，静置使其混合液重新结晶，这时将得到白色固体4.53 g，收率为69%，此时HPLC的含量将达到98.5%。熔点为183～184 ℃时，如下：

熔点为248～249 ℃时，如下：

1HNMR(400 MHz,DMSO-d5),δ:1.84(d,J=6.23 Hz,3H),4.78～4.98(m,1H),7.82(bs,1H),8.32(bs,2H),8.68(s,2H)；13CNMR(100 MHz,DMSO-d5),δ:164.47,166.21,143.55,127.23,100.12,58.32,21.30。

2.2 (R)-9-(2-二乙氧基膦酰甲基)丙基腺嘌呤的合成

首先将腺嘌呤4(41.3 g，0.18 mol)，N,N-C3H7NO(280 mL，干燥)，Mg(OC2H5)2(33.2 g，0.23 mol)，其中注入N2来进行保护，加入烧杯规格为500 mL的烧瓶中，利用电动搅拌器搅拌均匀后，对其进行加热处理，将烧杯加热至75～80 ℃之间净值后，静置3 h后，像烧杯中慢慢加入甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯(69.8 g，0.19 mol)，将之前温度提升5 ℃，静置7 h后，在加入3滴醋酸，使其进行反应，将pH值中和到6后，加入CH2Cl2(69.8 g，0.23 mol)和水(100 mL)混合液，利用加热棒再次进行搅拌，获得大量镁盐，将其过滤， 加入二氯甲烷(280 mL)和水(100 mL)混合液，搅拌均匀后提取2次[3]，加入150 mL 丙酮使其成为白色固体788.45 g，收率为86.5%，HPLC含量为97.2%。熔点为110 ℃至115 ℃时，如下：

2.3 阿德福韦的合成

首先将腺嘌呤5(18.40 g，0.07 mol)，HCl溶液(0.10 mol/L，220 mL)，加入烧杯规格为500 mL的烧瓶中[4]，其中注入N2来进行保护，在1200 W功率的微波辐射1 h左右，静置冷却至0 ℃，加入NaOH溶液将该液体pH至调节到3，将其中的白色固体过滤掉，在往容器中加入水(100 mL)让它重新结晶，并将它放入真空干燥箱中干燥8 h，得到白死粉末11.32 g，收率92%，HPLC含量为99.1%。当熔点为282 ℃至284 ℃之间时，如下：

2.4 碘甲基碳酸异丙酯的合成

首先将C5H9ClO3(26.00 g，0.167 mol)，NaI(44.4 g，0.20 mol)，CH3CN(100 mL)加入烧杯规格为500 mL的烧瓶中，其中注入N2来进行保护，将加热棒调节至30 ℃来进行搅拌，搅拌均匀后静置20 h[5]，过滤掉白色固体，用CH3CN来进行清洗，滤液减压浓缩，然后像已经浓缩好的液体中加入 CH2Cl2(400 mL)和水(100 mL)的混合液，利用电动加热棒均匀搅拌，静置15 min后分层，真空下进行浓缩，得到油状物38.4 g，收率92%，GC含量99%。

1HNMR(400 MHz,CDCI3),δ:1.33(s,6H),4.95(m,1H),5.95(s,2H);13CNMR(100 MHz,CDCI3,δ:152.48,73.81,34.37,21.68。

2.5 阿德福韦二吡呋酯的合成

首先将腺嘌呤7(56.7 g，0.2 mol)，(C2H5)3N(80.2 g，0.7 mol)，加入烧杯规格为500 mL的烧瓶中，其中注入N2来进行保护，将电子调温加热套温度调节到50～55 ℃，加热3 h后，加入石油醚(200 mL)用它来过滤掉烧杯中产生的C6H16CIN，滤饼加入石油醚(50 mL)来进行清洗，然后合并其滤液，取出最下面那层的有机相，在容器中继续加入C4H8O2(150 mL)和水(50 mL)进行提取，水相加入C4H8O2(150 mL)提取3次，合并有机相，加入硫酸镁干燥有机相，进行降压浓缩，获取黄色糖浆，将其加入到C3H7OH(300 mL)中，将电子调温加热套调节至50 ℃，利用电动搅拌器搅拌1 h后，冷却结晶，将其过滤，过滤后利用凉的C3H7OH来进行清洗，真空干燥，得到白色粉末81.3 g，收率64%，HPLC含量99.5%。当熔点达到117 ℃至120 ℃之间时，如下：

[文献[8]值120～122 ℃)]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:1.06(d,J=6.41 Hz,3H),1.24(d,J=6.41 Hz,12H)4.00(m,3H),4.14～4.28(m,2H),4.79(m,2H),5.49(m,3H),6.53(bs,2H),7.11(bs,2H),13.05(bs,2H)；13CNMR(100 MHz,DMSO-d6,δ:171.08,163.41,155.88,152.23,149.68,140.00,115.12,74.21,71.22,62.33,45.35,30.12,20.87,16.55,16.11。

3 讨 论

本文在结合文献提出的合成方法基础上，最终确定了阿德福韦二吡呋酯的合成路线，并且对阿德福韦二吡呋酯的众多个中间体的合成工艺进行了优化升级，在整个实现的过程中消除了缩合反应所产生的有关杂质。

(1)中间体(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成中，必须要严格控制反应温度在130 ℃，当不在这个温度时，很容易造成分子内脱水产生杂质B，现在业界已经存在相关的报道[6]。在后期处理的过程中，将利用丙醇和甲醇的混合液和无水甲，在溶解杂质A的同时，还能够得到高纯度的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤晶体，避免了文献[6]中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤不经过分离直接就进行投料为此导致的副产物积累较多，在后期处理过程中就具有一定的难度。

(2)中间体(R)-9-(2-二乙氧基膦酰甲基)丙基腺嘌呤的后期处理过程中，少量的添加二氯甲烷混合液中水的比例，使其浓度较低，导致乙酸镁大量的析出[7]，降低了二乙酯(R)-9-(2-二乙氧基膦酰甲基)丙基腺嘌呤在水中的溶解量，使其收率有所提高。

(3)阿德福韦的合成，文献[6-7]中经常使用硅烷试剂和无机强质子酸两个化学试剂来进行制备，两种化学试剂都存在活性较高，但是存在价格较高、比较容易水解，产生杂质等弊端，通过对比来说，氢溴酸的活性较低，价格也比较低廉，在高温和长时间的条件下，能够高收率的得到产物，为此文中将采用氢溴酸来进行水解[8]，在此基础上利用单一溶剂水进行阿德福韦的重结晶，操作简单便捷。

(4)中间体碘甲基碳酸异丙酯的合成中文献[6-7]中经常使用高温减压蒸馏的方式来去除水和NMP溶剂，利用这种方法很容易产生杂质C(单脂物)，并且NMP溶剂还会留下残留，导致产物中含有油状物，为此本文将采用真空干燥的方法来去除碘甲基碳酸异丙酯中的结晶水[9-10]，然后将它的反应液倒入到冷却的盐水中，这样能够有效的除去NMP，在温度较低的情况下，搅拌析晶就可以得到白色晶体碘甲基碳酸异丙酯，纯度高，并且其中杂质较少。

(5)阿德福韦二吡呋酯的合成，文中将阿德福韦的固体投料的摩尔比控制在1:1～1:1.3之间，这样就能够一次得到质量合格，材质过硬的成品，不用进行第二次精制，为该工艺的优点。

4 结 论

本文确定了阿德福韦二吡呋酯的合成制备工艺，腺嘌呤和(R)-碳酸丙烯酯在碱催化条件下通过缩合反应得到(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，然后在甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯烷基作用下得到阿德福韦-水化合物；然后将氯甲基碳酸异丙脂进行缩合反应，并且利用微波辅助盐酸加快碳酸醋水解，得到阿德福韦二吡呋酯。原料低廉容易获得，反应条件相对于温和，后期处理比较简单，生成的产物光学纯度较高，最终可制得纯度99.55%的合格产品，反应总收率为28.8%，适用于工业化生产。