逍遥散抗抑郁药理研究进展

周盼盼

逍遥散首见宋代《太平惠民和剂局方·卷九·论妇人诸疾》中第13篇方剂，脱胎于东汉张仲景的四逆散、当归芍药散之法，全方药味有柴胡(去苗)、当归(去苗，锉，微炒)、白芍、茯苓(去皮)、白术各一两，甘草(微炙赤)半两。原方证属“血虚劳倦”和“血弱阴虚，荣卫不和”，故治在血在阴，专用妇人阴血虚证。经过明清充实，逍遥散首次作为和解剂是用来退热调经，不过和解之法尚未完善，现代才明确“和法”概念，并且化裁出许多方剂，以柴胡、当归、白芍、甘草为基础药，加以灵活配伍。中医学方面的“肝郁证”，临床上主要表现为情志不舒，使用逍遥散以及类方对此类疾病进行治疗，在现代临床，对抑郁症、焦虑症、失眠、强迫症、神经衰弱、心脏神经官能症、考前紧张综合征、经前期紧张综合征也有疗效。中药方剂不良作用较弱，同化学药物共同使用，能够降低不良反应。所以，对逍遥散进行深入研究，探究传统功效与现代药理，便于构建与现代医学间的联系，便于在临床上进行推广应用。总结逍遥散抗抑郁作用及拆方研究的现状，提出通过传统功效和应用研究模式、单味药和全组方化学成分和药理研究模式、药对研究模式的思路，为研究逍遥散抗抑郁作用提供新途径。

1 传统功效和应用

逍遥散由柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、炙甘草、薄荷、生姜这8味药材构成，全方具有疏肝解郁、养血健脾之功效，主治肝郁气滞，脾弱血虚证。逍遥散其证为肝郁血虚导致肝体失养，脾弱不运，气血生化乏源；木不疏土，引起土壅木郁[1]，其成分具有相应多种功效，如当归甘辛苦温，养血和血，为血中之气药，当归芳香以行气，味甘得以缓急，又为肝郁血虚之要药；薄荷少许，助柴胡疏肝而散郁热；烧生姜温胃和中，二者亦为佐药；柴胡为肝经引经药，又兼使药之用，诸药合用，气血生化有源，气机调畅。本方肝脾同调，以疏肝为主，气血兼顾，以理气为重。既补肝体，又助肝用，肝脾并治，立法全面，用药周到，为调和肝脾之名方，是治疗肝郁血虚脾弱之要方，也是妇科调经之常用方。

2 单味药抗抑郁作用化学成分和药理研究

逍遥散中对应各种成分在抗抑郁方面发挥不同作用，能够有效实现中医跟现代医学的有机结合，表现其功效具有较好的抗抑郁作用。多种成分在抗抑郁方面存在强弱的差异，在探讨全方抗抑郁作用之前，分析各组分作用于中枢神经系统的化学成分、药理活性和作用机制十分必要[2]。君药兼使药的柴胡抗抑郁的主要有效成分是柴胡皂苷A，柴胡皂苷是柴胡质量控制的主要指标之一，也是被研究最多的活性化合物。柴胡对应抗抑郁效应跟拮抗皮质酮诱导神经毒细胞保护和实现脑内单胺类神经递质改变及BDNF含量有关[3]；臣药白芍的抗抑郁作用与芍药苷和芍药内酯苷有关[4]；当归的抗抑郁物质基础是当归多糖[5]和阿魏酸[6]；佐药白术水煎液和白术多糖能提高小鼠学习记忆能力[7]；薄荷中的薄荷酮有镇静作用；炙甘草中的甘草苷有抗抑郁作用[8]。见表1。

表1 逍遥散单味药作用于中枢神经系统的部分化学成分和药理作用

3 全方抗抑郁现代药理研究

逍遥散做为组方的体内代谢还没有见到报道，但是其化学成分及相应药理方面的研究较多，当前已有研究表明逍遥散单体具有的抗抑郁作用，其活性成分方面也进行了相关总结。在组方中对应的3大类抗抑郁成分的抗抑郁机制可能属于调节单胺类神经递质系统[21]、调节神经内分泌系统[22]、影响神经可塑性与神经营养[23]、影响细胞因子水平[24]、抗氧化应激[25]等。其中，通过调节单胺类神经递质系统发挥抗抑郁的成分有山柰酚、芍药苷、姜黄素、甘草苷和异甘草苷；通过调节神经内分泌系统发挥抗抑郁的成分有槲皮素、姜黄素和芍药内酯苷；通过影响神经可塑性与神经营养发挥抗抑郁的成分有柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、阿魏酸、姜黄素和芍药苷；通过影响细胞分子机制发挥抗抑郁的成分有柴胡皂苷A、柴胡皂苷D和芍药苷；通过影响细胞因子水平发挥抗抑郁的成分有柴胡皂苷A和姜黄素；通过抗氧化应激发挥抗抑郁的成分有甘草苷和芍药苷。

近10年来国内外研究逍遥散及类方治疗抑郁症证实逍遥散及类方通过干预9个系统来发挥抗抑郁作用：调节下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴；影响海马5-羟色胺；去甲肾上腺素神经递质；干预炎症反应过程；调节脑源性神经营养因子/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白信号通路；调节肠道菌群及胃肠功能；调节肝窦内皮窗孔；修复慢性应激所致血脑屏障的通透性；影响自噬减轻神经元凋亡；对蓝斑核-去甲肾上腺系统的调节作用[26]。

4 逍遥散中药对应用研究

4.1 疏肝药对传统功效和现代药理研究疏肝药对(柴胡与白芍)中柴胡味苦、性微寒，味苦能泄，入肝胆二经，可解表，退热，疏散少阳半表半里之邪；白芍味苦酸、性微寒，归肝脾二经，有养血以敛阴、柔肝以止痛、平抑肝阳之功。情志不畅之人病多位于肝，肝藏血，性主疏泄，郁则逆，气血不调，在疏肝药对中，柴胡升清降浊，条达肝气，推陈致新而泄肝气解肝郁；白芍养肝血，柔肝体。柴胡和白芍相伍，疏肝，和解少阳，缓急止痛，既能疏解肝气透邪外出，又能够顾护胃阴滋养津液，一刚一柔，一散一收，一升一降，达到疏肝又无辛燥之弊[27]。柴胡和白芍对有黄酮类和萜类化学成分，合用后化学成分发生了变化，白芍中的有效成分芍药苷含量升高，柴胡中的皂苷类含量下降，柴胡皂苷A和柴胡皂苷D促进芍药苷在人体肠道内的吸收，并且能够减少有害成分苯甲酸的煎出[28]。柴胡-白芍对作用在钠依赖性的去甲肾上腺素转运蛋白、钠依赖性5-羟色胺转运蛋白以及多巴胺D1受体等，经过相应神经营养因子信号通路实现抗抑郁作用的发挥，还能作用在长时程增强(LTP)信号通路，其作用的改变与学习记忆密切相关[29]。

疏肝药对(柴胡与薄荷)中薄荷味辛、性凉，归肺、肝经，薄荷有疏肝解郁、芳香辟秽之功。肝郁患者肝气不能宣达，导致焦虑、抑郁、失眠、烦躁现象普遍。在柴胡-薄荷药对中，薄荷疏肝气，辟秽恶，芳香辛散，安神解郁，与柴胡相须为用，柴胡辛散之力强，薄荷轻宣，发散力佳。此外，薄荷还有清热之功效，能助柴胡以透达肝经郁热之功。柴胡-薄荷药对具有抗抑郁作用，该拆方药对的含药血清体外对谷氨酸诱导的大鼠海马神经元毒性具有相应保护作用，能实现细胞上清液中BDNF、5-HT含量的增加，进一步发挥药物抗抑郁作用跟影响5-HT/BDNF通路有关[30]。

4.2 养血药对传统功效和现代药理研究养血药对(当归与白芍)中当归味甘、辛，性温，入肝、心、脾经，可补血，活血，功同四物，乃血中之气药，与白芍配对，辛而不过散，酸而不过收，一开一合，动静相宜。当归补血和血，调养肝体，行血又助瘀血得破；白芍养血敛阴柔肝，肝木得养而肝郁自除，疏泄正常而不逆反脾胃，又能缓急止痛，补血而不滞血，活血而不耗血。归芍药对药效的发挥可能与其促进GABAA和PTGS2的表达，参与调节细胞存活、细胞生长和血管再生、代谢等多个生物工程，影响信号传导、血液循环、脂类代谢、神经元系统、免疫系统、氨基酸代谢、基因表达等多个过程有关[31]。

4.3 健脾药对传统功效和现代药理研究健脾药对(茯苓+白术+生姜+炙甘草)中茯苓味甘淡、性平，归心、脾、肾经，具有补脾和胃、渗湿利水之功；白术味苦、甘，性温，苦能燥湿，甘能补气和中，入脾胃二经，投脾所好，去脾所恶，为脾脏补气健脾之要药。白术配茯苓，白术甘温，健脾祛湿，偏于守中；茯苓甘淡渗湿，偏于下行，二药相伍，守中有通，白术健脾助运，茯苓利水，相须为用，正所谓“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。健脾药对合其他药味通过对肠易激综合征模型的对应大鼠结肠5-羟色胺受体进行调整，将神经元的兴奋性进行降低，进而实现内脏痛阈的提高，将肠道过敏问题消除；小鼠胃肠运动还能得到明显提高，胃肠功能也能得到提升[32]。这些研究给逍遥散能够在消化系统疾病方面进行应用较好地找到相关中医理论以及对应的药理研究方面的对接点。

柴胡+薄荷组代表疏肝的治法，体现逍遥散抗抑郁效应的主要治法，而当归+白芍组则代表养血治法，发挥的则是辅助作用，能够认定柴胡、白芍、当归、薄荷这四味中草药代表逍遥散能够发挥抗抑郁作用的物质基础[33]。

5 讨论

逍遥法创方以来，经历了历代医家的临床经验总结，不再拘泥于妇科单科领域，被归于“和法”的范畴，加以灵活运用。当今对逍遥散临床研究已具有数量和广度上的优势，只有在精准辨证的基础上，方能发挥逍遥散药效。伴随逐渐先进的现代分子生物学相关技术手段，对逍遥散有效成分以及对应药理的深入研究变得更加丰富、广泛，也逐渐完善其物质基础以及作用机制。综述了逍遥散单味药和组方的化学成分和作用机制，利用拆方理论分析各组分与全方之间抗抑郁的关系，为逍遥散方剂抗抑郁作用的现代研究提供新思路。