聚丙烯药包材原辅料总有机碳的E/L研究

周林璆　宋丹

摘  要：本文通过提取研究和浸出物研究对医用聚丙烯专用料的总有机碳（TOC）含量进行了分析。提取研究中通过比对2种不同提取方法的TOC测试结果，给出了适合生产企业的TOC质量控制分析方法。浸出物研究模拟药企0.9%氯化钠注射液生产工艺，考察从医用聚丙烯专用料塑料包装中析出的实际总有机碳含量。方法对医用包材原辅料的质量控制提供了技术手段。对研究医用聚丙烯药包材原辅料与药液相容性有重要参考价值。

关键词：聚丙烯药包材;总有机碳

1  前言

直接接触药品的包装材料是构成药品的基本要素，对药品质量和用药安全有重要影响。溶出物是指从药品接触材料上迁移进入药物制剂的一类物质。如果总有机碳控制在一个较低的水平，意味着从包装材料迁移进药液的有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。药品包装材料总有机碳超标，不但影响药品质量，对人的健康安全也有重要影响。

目前国内没有聚丙烯药包材原辅料总有机碳的研究方法。中华人民共和国医药行业标准YY/T 0242-2007《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》的化学性能和生物学性能中没有总有机碳检测项目。国家食品药品监督管理局《直接接触药品的包装材料和容器标准》对包装材料溶出物的易氧化物、不挥发物等进行检测，但不检测总有机碳含量。欧洲药典8.0只是对纯化水的总有机碳进行了规定，对药包材原辅料的总有机碳未做要求。2016年，美国药典USP<661>提出对大包装注射剂的包装材料，检测浸出液的总有机碳含量。但也只是针对医用塑料包装材料，对原辅料的总有机碳未做要求。《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》也只针对直接包装材料进行研究。

提取研究和浸出物研究简称E/L研究，是研究化学药品与包装材料相容性的有效工具。本文对药品包装原辅料的总有机碳进行了提取研究和浸出物研究。在提取研究中，测试条件采用了较药企实际加工工艺更高的温度和更长的加热时间，制备不同检验液，对包装原辅料的总有机碳进行提取。比对了2种提取条件下的TOC测试结果。浸出物研究模拟药企0.9%氯化钠注射液生产工艺，考察从塑料包装中析出的实际总有机碳含量。

2  试验部分

2.1  主要原料与仪器设备

医用聚丙烯树脂，兰州石化公司。0.9%氯化钠注射液，四川科伦药业股份有限公司。总碳标准样品，精确称取邻苯二甲酸氢钾2.125g，用无二氧化碳水稀释至1000mL，混匀，稀释至所需浓度备用。无机碳标准样品，先精确称取3.50g的碳酸氢钠，再称取4.41g的碳酸钠，用无二氧化碳水稀释至1000mL，混匀，稀释至所需浓度备用。TOC-V wp总有机碳分析仪，日本岛津公司。P400P型压片机，德国COLLIN公司。DSX-280B型手提式压力蒸汽灭菌器，上海申安。

2.2  标准曲线的制作

以标准样品的浓度做横坐标，平均面积做纵坐标建立标准曲线。总碳标准曲线为Y=194.6X+39.41，r=0.9999。無机碳标准曲线为Y=160.5X+21.2，r=0.9996。

2.3  测试与表征

2.3.1  提取研究

称取相同质量样品，采用粒料直接提取和压塑片材提取两种方法制备检验液。提取方法如下：

粒料直接提取法：取2个250mL三角烧瓶（带磨口塞），称取12g粒料样品分别装入三角烧瓶，加入0.9%氯化钠注射液100mL。同时做空白试验。以牛皮纸将三角烧瓶封口，置于高压灭菌锅中121℃，灭菌1h。检验液冷却后备用。

压塑片材提取法：分别称取粒料样品12g，采用溢料式模具制样，压塑0.45mm厚试样。将压好的试样裁成0.45mm×5mm×50mm的样片。取2个250mL三角烧瓶（带磨口塞）分别装入压好的样片，加入0.9%氯化钠注射液100mL。同时做空白试验。以牛皮纸将三角烧瓶封口，置于高压灭菌锅中121℃，灭菌1h。检验液冷却后备用。

在总有机碳分析仪上对制备的检验液进行检测。采用差减法，将样品中总碳的含量减去无机碳的含量得到TOC含量。

2.3.2  浸出物研究

模拟药企0.9%氯化钠注射液生产工艺。不添加其它添加剂，在无菌化验室用医用聚丙烯专用料吹瓶，吹瓶温度与瓶子厚度与药企一致。灌装0.9%氯化钠溶液，将灌装好的溶液在115℃下恒温灭菌0.5h后降温至60℃以下，静置至室温。对0.9%氯化钠溶液进行TOC分析。

3  结果与讨论

3.1  提取研究

3.1.1  两种提取法TOC结果比对

对粒料直接提取制备的检验液和压塑片材制备检验液进行TOC测定，考察同一批次下两种提取法的TOC含量。对于同一批试样，在同一重量、同一温度和加热时间下，压塑片材制备检验液的TOC含量均大于粒料直接提取的TOC含量。说明对于相同重量样品，压塑片材制备检验液可以更多的提取出样品中的添加物质，更能反映包装原辅料对药品的污染程度。

4  结论

4.1  压塑片材提取法和粒料直接提取法的TOC含量重复性均较好，相对标准偏差在4%以内。

4.2  浸出物研究表明，医用聚丙烯专用料塑料包装迁移进药液的TOC含量低于0.2mg/L

4.3   压塑片材提取法的TOC测试灵敏度更高，更能反映包装原辅料对药品的污染程度。并且不需要对样品进行吹瓶，操作简便快捷，更适合工厂产品质量控制。所以适宜选择压塑片材提取法分析TOC含量配合生产分析。

参考文献

[1]USP661.1 Plastic Materials of Construction、USP661.2 Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use.

[2]国家食品药品监督管理局《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》，2012年9月27日发布.

作者简介：周林璆（出生日期1989.9.22 ），女 ，汉族 ，籍贯：宁夏 ，工程师 ，大学本科 .