基于先后天同补理论的健脾益肾中药治疗儿童特发性矮小症疗效的Meta分析*

张 芹 向 红

特发性矮小症(Idiopathic short stature,ISS)指排除宫内发育迟缓、生长激素缺乏、甲状腺功能减退、Turner等临床常见病因后，在相似环境下，身高低于正常同龄、同性别、同种族儿童身高均值的2个标准差[1, 2]，是临床最常见的矮小类型，占总患病人数的60%～80%[3]。临床以儿童身高发育落后为主，伴随成年后终身高低于遗传身高，社会适应能力下降，严重时影响儿童心理健康发展，对社会及家庭造成不良影响[4]。目前，ISS治疗以重组人生长激素(Recombinant human growth hormone,rhGH)为主，但部分患者对生长激素不敏感，临床疗效欠佳，治疗ISS需另辟蹊径。

近年来，中医药逐渐运用于ISS治疗。一切生长发育迟缓的患儿，皆源于先天禀赋不足，后天调养失宜[5]，治宜扶正补虚，以温肾填精[6]为主，佐以扶脾助运[7]。此病尚无规范化的中医诊疗体系，治疗方案多样，效果仅限个家之言，目前健脾益肾法干预治疗ISS Meta分析尚无文献阐述。基于此，本研究拟通过Meta分析量化健脾益肾法对ISS儿童的临床疗效，为临床诊疗思路提供科学的数据支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索以“中医”或“中西医”搭配“矮小症”或“特发性矮小症”，检索CNKI、万方、VIP、CBM中文数据库，以“Chinese Medicine”“Idiopathic short stature”“dwarfism”为主题词检索相关自由词，以主题词搭配自由词的检索方式，检索MEDLINE、The Cochrane Library、EMBASE、PubMed等数据库，检索时间为建库至2021年3月。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型临床随机对照试验RCT。

1.2.2 研究对象符合ISS西医诊断标准[8]及脾肾两虚[9]中医诊断标准的儿童，年龄≤18岁，性别、种族、地区不限。

1.2.3 干预及对照措施治疗组采用健脾益肾汤药口服(研究所用方药组成中，健脾益肾药物不少于全部方剂药味种数的50%，具体以《中华人民共和国药典·一部》[10]为参考，剂型、剂量不限)，对照组采用常规西医干预治疗措施(如rhGH、补充钙和维D、生活方式干预等，或多种方式结合)，2组可同时结合同一种药物或干预疗法。

1.2.4 结局指标选取身高变化量、IGF-1水平为疗效评估的主要结局指标，IGFBP-3水平、骨龄变化量、体质量、年生长速率为次要结局指标。

1.3 排除标准同一份研究数据重复发表；动物研究；非RCT研究；样本量小于40，实验数据不完整。

1.4 方法本次Meta分析的过程严格遵循事先设计好的实验方案，该方案已经成功注册PROSPERO系统(注册号：CRD42021231571)。

1.4.1 文献筛选通过阅读题目及摘要剔除无关及重复文献，剔除动物实验、非RCT类文献；详细阅读全文，剔除数据缺失、研究类型与方法不符合纳入标准的文献。

1.4.2 数据提取阅读全文，提取作者、年份、样本量、实验设计方法、干预措施、疗效指标、不良反应、疗程等，录入Excel 2019表格。

1.4.3 文献偏倚风险评估严格参照参考Cochrane随机对照试验偏倚风险评估表，对纳入文献的质量等级进行评估(随机方法的产生、分配方案的隐藏、盲法、数据完整性、选择报告、其他偏倚)。

1.4.4 统计学方法本研究利用RevMan 5.3、Stata 16.0对数据进行分析。结局指标为数值型资料，以SMD或MD为效应指标，结局指标为二分类资料，以OR为效应指标，合并效应量的可信区间为95%CI。当数据结果P≥0.1，I2≤50%为同质性，采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型，并对异质性来源及敏感性、发表偏倚进行分析。

2 结果

2.1 文献检索通过检索策略，初筛得到中文文献787篇，英文文献0篇。筛除重复文献325篇后，参照纳入排除标准，最终纳入文献7篇。见图1。

2.2 纳入文献基本特征本研究共纳入7个RCT[11-17]研究，ISS儿童总计416例，其中治疗组207例，对照组209例，各项研究干预措施、疗程、结局指标等见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献偏倚风险评估7篇文献中，5项[12-15, 17]研究采用了随机数字表法，2项[11, 16]研究未明确随机方法，分配方案隐藏、盲法方面，7篇文献均未提及，所有文献均完整报道结局指标，研究结果数据完整。见表2、图2。

表2 纳入文献方法学特点

图2 纳入文献偏倚风险总结

2.4 Meta分析结果

2.4.1 IGF-1水平7项研究报告了干预前后IGF-1水平的变化。综合7篇文献采取测量方法及指标有差异，故选择SMD为合并效应量，采用随机效应模型。统计分析示SMD=2.45，95%CI(1.21，3.68)，Z=3.89，P<0.001，异质性检验I2=96%，P<0.0001，异质性过大。由于各研究干预措施不同，可能对研究结论产生影响，遂进行亚组分析。健脾益肾法+rhGH组SMD=4.36，95%CI(3.74，4.97)，Z=13.88，P<0.00001，I2=15%,P=0.31；健脾益肾法+常规干预组SMD=1.89，95%CI(1.48，2.30)，Z=8.94，P<0.00001，I2=0%,P=0.97，异质性良好，差异有统计学意义。结果表明，健脾益肾法改善ISS儿童体内IGF-1水平疗效确切，健脾益肾与rhGH或常规干预联用疗效更佳。见图3。

图3 健脾益肾法干预治疗ISS儿童体内IGF-1水平的亚组分析森林图

2.4.2 身高变化量分析5篇文献报告了干预前后的身高变化量，以MD为合并效应量，采用随机效应模型分析。统计分析示MD=1.64，95%CI(0.66，2.62)，Z=3.28，P=0.001，异质性检验I2=97%，P<0.00001，异质性过大，遂采用逐一剔除文献法进行敏感性分析，剔除编号为Jiang 2020[13]的文献后，异质性I2=45%，P=0.14，合并效应量MD=1.88，95%CI(1.50，2.26)，Z=9.69，P<0.00001，差异具有统计学意义。对剔除文献进行异质性来源分析，其疗程为6个月，余下文献均为12个月，提示疗程为异质性来源，考虑疗程过短中药作用时间不够，对身高增长作用效果不明显。结果示健脾益肾法改善ISS儿童的身高疗效确切。见图4。

图4 健脾益肾法干预治疗ISS儿童身高变化量敏感性分析森林图

2.4.3 IGFBP-3水平纳入7项研究[11-17]均报告了IGFBP-3水平，选择SMD为合并效应量，统计分析示I2=93%，P<0.00001，异质性过大，遂进行亚组分析。健脾益肾法+rhGH组合并效应量MD=4.36，95%CI(3.74，4.97)，Z=13.88，P<0.00001，I2=15%，P=2.34；健脾益肾法+常规干预组合并效应量MD=1.89，95%CI(1.48，2.30)，Z=8.94，P<0.00001，I2=0，P=0.97。结果表明健脾益肾法有助于提高ISS儿童体内IGFBP-3含量，且健脾益肾法联用rhGH或常规干预治疗，其疗效大于单用rhGH或常规干预治疗组。见图5。

图5 健脾益肾法干预治疗ISS儿童体内IGFBP-3含量亚组分析森林图

2.4.4 年生长速率3篇研究[12,13,15]报告了年生长速率，其中2篇[13,15]采用对照组予常规干预治疗，治疗组常规干预基础上联用健脾益肾法，对比分析了健脾益肾法对年生长速率的影响；1篇文献对照组采用rhGH+综合干预，治疗组以健脾益肾法+综合干预，对比分析了健脾益肾与rhGH对年生长速率的疗效，故剔除该篇文献。Meta分析结果示，SMD=1.47，95%CI(0.65，2.29)，Z=3.52，P=0.0004，I2=82%，P=0.02，健脾益肾法可以提高ISS儿童的年生长速率。见图6。

图6 健脾益肾法干预治疗ISS儿童年生长速率的Meta分析森林图

2.4.5 体质量4篇研究[11,14,16,17]报告了干预前后体质量变化。合并效应量MD=-1.73，95%CI(1.15,2.32)，Z=5.79，P<0.00001，I2=0%，P=0.40，差异有统计学意义，结果提示健脾益肾法干预治疗能促进ISS儿童体质量增长。见图7。

图7 健脾益肾法干预治疗ISS儿童体质量的Meta分析森林图

2.4.6 骨龄变化量6篇研究[11-14, 16,17]报告了干预前后骨龄变化量。健脾益肾+rhGH组异质性I2=50%，P=0.14，合并效应量MD=-1.59，95%CI(1.08,2.09)，Z=6.17，P<0.00001，差异有统计学意义，提示健脾益肾法会促进ISS儿童的骨龄增长，健脾益肾+rhGH联用疗效较rhGH单用疗效更显著，见图8。

图8 健脾益肾法干预治疗ISS儿童骨龄变化量的Meta分析森林图

2.4.7 不良反应有5项研究[11-13,15,16]对比了健脾益肾法与西医常规疗法之间的不良反应发生率，1篇文献[11]表格数据与所得结论不符，无法获取原始数据，舍去。结果显示，3篇文献[12,15,16]无效，余下1篇[13]文献中，对照组采用rhGH单纯治疗，治疗组以健脾益肾法+rhGH联用治疗，提示健脾益肾法+rhGH联用安全性更高，可以降低消化系统、呼吸系统不良反应发生率。

2.5 发表偏倚评估应用Stata 16.0对主要结局指标IGF-1水平进行发表偏倚检测，漏斗图示纳入7篇文献偏态分布，无明显对称性，egger检验P=0.048，纳入研究具有潜在发表偏倚(P=0.048)。

3 讨论

中医古籍并无关于矮小症的记载，现代医家结合其临床表现，分析其病因多与“五迟”“五软”“胎怯”“胎弱”等相似，论治多以脾肾为切入点，强调健脾补肾，先后天同补[18-20]。肾为先天之本，肾藏精，主骨生髓，若先天禀赋不足，肾精亏损，则化髓无源，骨失充养，小儿生长迟缓，发为矮小；脾为后天之本，出生后气血生化皆源于脾，小儿脾本不足，或病久及肾，则筋脉不荣，五脏失养，发为矮小。

本文纳入了7篇健脾益肾法干预治疗特发性矮小儿童的临床RCT研究，结果显示，健脾益肾法有效改善了ISS儿童的身高增长量，促进了年生长速率和骨龄发育，对体内IGF-1、IGFBP-3的合成具有促进作用。在身高变化量方面，健脾益肾法+常规西医干预治疗，疗效大于单纯西医治疗;在IGF-1、IGFBP-3水平的亚组分析中，健脾益肾法+rhGH干预提高体内IGF-1、IGFBP-3水平的疗效最明显；在年生长速率方面，健脾益肾法+常规西医干预疗法联用，疗效大于常规西医干预单纯治疗，这与丘燕燕[21]研究结论一致，健脾益肾颗粒+rhGH治疗脾肾两虚型矮小症患儿，治疗组患儿身高增长速度、年生长速率均大于对照组。在骨龄变化量的亚组分析中，健脾益肾法+rhGH联用，促进骨龄生长的临床疗效更突出；多项研究显示，与对照组相比，健脾益肾法联合干预治疗有助于儿童体质量增长。关于不良反应的发生率，Meta分析结果显示，仅有1篇文献有效，提示健脾益肾法+rhGH联用较rhGH单用治疗安全性更高，消化系统、呼吸系统不良反应发生率更低，但鉴于本研究纳入的文献均以rhGH临床常见不良反应，如皮肤过敏、一过性头痛、肥胖等为评价指标，无法真实反应健脾益肾法临床运用过程中产生的不良反应。

本研究通过Meta分析，量化了健脾益肾法促进儿童体内IGF-1、IGFBP-3合成及骨龄发育的疗效大小，对临床尚未达到矮小症诊断标准，缺乏西医重组人生长激素治疗指征部分生长迟缓患儿未病先防，利用健脾益肾法提前干预，降低矮小的发病率，具有重要的临床指导意义，体现了上医“治未病”理念。例如王妍[22]研究证实，以健儿生长散治疗脾肾两虚型生长迟缓儿童临床疗效明显，各年龄段儿童身高、体质量均有不同程度增长。对于明确诊断为ISS的儿童，建议早期rhGH+健脾益肾法联用干预治疗，可以有效提高体内IGF-1水平，更好地促进儿童身高增长；部分rhGH治疗不敏感型的ISS儿童，临床缺乏特殊有效治疗时，可以尝试予健脾益肾中药干预改善生长发育状况。

本研究存在一定的局限性，ISS中医干预治疗是临床研究的新兴领域，关于健脾益肾法干预治疗ISS儿童的临床数据较少，样本量受限，纳入文献的实验设计不严谨，文献质量受限，不排除潜在的发表偏倚，都会削弱本研究所得结论的可靠性。基于此，后续需要纳入更多方案严谨、样本充足的临床文献，扩大研究样本量，以保证健脾益肾法干预治疗ISS科学性及实用性。