Ⅲ～Ⅳ期肺癌免疫检查点抑制剂治疗的免疫相关不良反应分析

钱婷婷 侯国新 张烨 徐玉芬

在我国，肺癌的发病率和死亡率均居所有癌症之首。手术、放疗、化疗、靶向治疗是肺癌的常规治疗手段，而近年来以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的免疫治疗开启了肺癌治疗的新篇章，极大改善了晚期肺癌患者的预后。

目前，临床上运用最为广泛的免疫检查点抑制剂是针对程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）和程序性细胞死亡蛋白配体-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）的单克隆抗体。而随着ICIs在晚期肺癌治疗中越来越多的应用，其免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）也逐渐地引起了关注和重视。目前，关于irAEs 的数据大多来自临床试验，仍缺乏更多临床患者irAEs 的数据反馈。本次研究通过回顾性分析54 例晚期肺癌患者的病历资料，旨在探讨ICIs 在临床患者中治疗晚期肺癌的安全性及不良反应发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018 年12 月到2020 年12 月期间嘉兴市第一医院接受免疫治疗的Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者54 例的临床资料。纳入标准包括：①符合第8 版国际肺癌TNM 分期标准的Ⅲ～Ⅳ期；②接受ICIs 治疗。排除标准为：①病理诊断、既往病史、治疗情况不明确；②未完成治疗疗效评价。

1.2 方法 随访通过查阅门诊及住院病历、电话问询的方式进行，随访时间截止至2021 年12 月31 日。收集患者的年龄、性别、美国东部肿瘤协作组（Eastern cooperative oncology group，ECOG）评分、吸烟史、既往肿瘤病史、放疗史、病理类型、TMN 分期、基因变异情况、PD-L1 表达、治疗方案、ICIs 药物、irAEs、总生存期等 资料。irAEs 采 用2021 中国临床肿瘤学会（Chinese society of clinical oncology，CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南进行判定，分为G1～G5 级。总生存期定义为首次使用免疫治疗至患者死亡的时间。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0 软件进行统计分析。对各临床特征进行单因素分析，计数资料采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 法进行生存分析，采用Log-rank 检验对生存曲线进行比较。设P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 54 例肺癌患者中，27 例发生irAEs，27 例未发生irAEs。不同临床特征irAEs 发生率的比较见表1

表1 不同临床特征irAEs发生率的比较/例（%）

由表1 可见，不同TNM 分期、联合治疗的患者irAEs 发生率比较，差异有统计学意义（χ2分别=4.42、6.55，P均＜0.05），而其他不同性别、年龄、吸烟史、ECOG 评分、既往肿瘤史、放疗史、病理分型、EGFR 和ALK 突变、PD-L1 表达水平、治疗方案的患者irAEs发生率比较，差异均无统计学意义（χ2分别=2.85、1.42、1.89、0.77、1.08、0.73、0.33、1.04、2.35、0.38，P均＞0.05）。

2.2 irAEs 发生情况 54 例患者中，共27 例患者发生irAEs，总发生率为50.00%。25 例患者接受了单药PD-1 抑制剂治疗，共17 例患者发生irAEs，发生率为68.00%。irAEs 主要累及部位：内分泌系统（27.78%，15/54）、皮肤（12.96%，7/54）、肺（11.11%，6/54）、心脏（3.70%，2/54）、胃肠道（1.86%，1/54）、肝脏（1.86%，1/54）、肾脏（1.86%，1/54）、关节（1.86%，1/54）等，另有1 例患者出现高热，1 例患者乏力明显。内分泌系统不良反应主要表现为甲状腺功能亢进（11.11%）或减退（18.52%），其中1 例患者较特殊，先出现甲状腺功能亢进而后出现甲状腺功能减退。皮肤不良反应主要表现为皮疹（7.41%）、瘙痒（3.70%）及毛细血管增生症（5.56%）。心脏毒性反应中，1 例患者发生心肌炎而死亡，另1 例患者出现心律失常，药物治疗后好转。大多数irAEs 仅限于1级或2 级，仅有2 例患者（3.70%）发生3 级及以上irAEs：1 例为间质性肺炎，1 例为心肌炎。从免疫治疗到发生首次irAEs的中位时间为56 d。

2.3 irAEs 与预后 截至2021 年12 月31 日，54 例患者的中位随访时间为12.12 个月，其中38 例患者死亡。有无irAEs患者的生存曲线见图1。

图1 有无irAEs患者的生存曲线

由图1 可见，54 例患者的中位总生存期为12.43 个月（95%CI：7.42～17.44），未发生irAEs 组及发生irAEs 组患者的中位总生存期分别为8.50 个月（95%CI：6.52～10.49）和20.27 个月（95%CI：9.19～31.35），对两组生存曲线行Log-rank 检验，有无irAEs 患者累积生存率比较，差异有统计学意义（χ2=8.21，P＜0.05）。

3 讨论

和化疗不同，ICIs 作用于自身免疫系统而非肿瘤细胞，旨在解除免疫抑制，恢复并活化效应T 细胞识别免疫逃逸的肿瘤细胞，提高杀伤作用。与此同时，增强的免疫系统也可能导致机体免疫失衡，激活的效应T 细胞攻击正常组织、产生自身抗体、生成大量细胞因子等诱发自身免疫炎症，进而产生irAEs[1]。目前绝大多数关于irAEs 的数据来自临床试验，小部分为个案报道，其结果都无法完全推广验证。irAEs 的发生情况需要更多临床实践过程中的数据来进行反馈和验证。

本次研究中，25 例接受了单药PD-1 抑制剂治疗，其irAEs 发生率为68.00%。而另一项统计也有23 项ICIs 单药治疗非小细胞肺癌患者临床研究的荟萃分析表明，PD-1 组irAEs 的总发生率为64.0%，13.0%观察到3～5 级irAEs[2]。本次研究结果显示54 例肺癌患者irAEs 总发生率为50.00%，3 级及以上irAEs 发生率为3.70%，相较以往报道，其irAEs 发生率和严重程度均较低，国内关于晚期非小细胞肺癌患者接受ICIs单药或联合治疗的回顾性研究显示总体irAEs 的发生率为61.71%，3 级及以上irAEs 发生率为14.71%[3]。分析可能原因为：①部分联合治疗引起的不良反应很难与irAEs 区别而未统计在内；②早期轻度的irAEs 未必能收集统计，尤其主观性较大的症状如乏力纳差等；③部分irAEs 较难被鉴别或观察到，如胰腺、肾上腺、垂体毒性等。

有研究结果指出，irAEs 可累及全身各系统及脏器，皮肤反应发生率为30%～40%，最常表现为皮疹（10.61%）和瘙痒（9.31%）[4]。本次回顾性分析中，无3 级及以上皮肤反应发生，皮疹及瘙痒的发生率分别为7.41%和3.70%，均偏低，其原因不明确，与早期观察记录较困难相关。内分泌系统也是irAEs 的常见受累系统，以甲状腺功能减退和亢进最为常见，发生率分别为5%～15%和6%[5]。本次研究中，内分泌系统的irAEs 同样集中在甲状腺功能减退（18.52%）和亢进（11.11%），均为G1～2 级，与以上研究结果比较，其发生率偏高。其原因将进一步研究，也可能与部分病例基线未检测甲状腺激素水平有关。心肌炎是罕见但致死率最高的irAEs。国内外报道ICIs 治疗相关性心肌炎的发生率为1.06%～1.14%[6,7]，而其死亡率可高达50%[8]，即便能在早期迅速评估和及时治疗，死亡率仍有23%[9]。本次研究中仅有1 例患者接受了单药ICIs 治疗1 周期后出现了心肌炎，发生率为1.85%，经治疗后仍死亡。这也提示临床医生需注意患者治疗前的心脏评估。

本次研究还发现，累及胃肠道、骨关节、肝脂、肾脏各1 例（1.86%），而未发现有神经毒性、输注反应、血液毒性的病例。

虽然大多数irAEs 在及时规范治疗后都能得到缓解，但irAEs 会对患者的生活质量产生负面影响甚至中断肿瘤治疗，尤其是少数严重irAEs 致死率极高。现阶段仍缺乏有效的预测指标来筛选高危人群和有效预防方法。有研究提示无论是吸烟史、病理类型、年龄、体能状态还是胸部放疗史均未对irAEs 的发生率产生影响[10]。本次研究通过单因素分析表明性别、年龄、ECOG 评分、既往肿瘤史、放疗史、病理类型、基因表达、PD-L1表达、治疗方案均未显示出与irAEs 发生的相关性（P均＞0.05）。但联合用药和Ⅳ期患者的irAEs 的发生率更低（P＜0.05），这与现有文献的有关报道不同，考虑可能与irAEs 没有明确统一的诊断标准，有时难以与肿瘤本身的反应及联合治疗的不良反应相鉴别，另外Ⅲ期患者病例数少也可能导致结果有偏差。除了临床特征外，更多的研究关注于是否能筛选出预测irAEs的生物标志物，目前相对较成熟的证据有提示肠道菌群与消化道irAEs 相关，肠道拟杆菌是免疫相关性结肠炎的保护因素，而淋巴细胞计数、CD8+T 细胞数、炎症因子、基因标志物等对irAEs 的预测情况尚无一致结论。

本次研究结果显示，与未发生irAEs 的患者相比，有irAEs 的患者总生存期显著延长（8.50 个月vs 20.27 个月，P＜0.05），提示irAEs 的发生可能与预后相关。韩国一项回顾性研究发现有irAEs 患者的中位无进展生存期显著延长[11]。另一项荟萃分析提示发生irAEs 的患者总生存期和无进展生存期均有获益，且低级别irAEs与总生存期获益相关[12]。

免疫治疗开启了非小细胞肺癌治疗领域的新时代，随着ICIs 越来越多的应用，由其产生的irAEs成为了临床的又一挑战。irAEs 可累及全身各系统，发生时间跨度大，难以预测，大部分程度轻、可逆，但仍可能中断治疗，甚至少数严重irAEs 导致死亡。本研究回顾性分析了54 例接受ICIs 治疗的Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者irAEs 发生情况，也提供了真实世界irAEs 的数据，结合既往临床试验的报道，提高了临床对irAEs 认识。首先，irAEs 没有明确统一的诊断标准；其次，irAEs 的发病机制仍不明确，治疗上多以激素为主，但在激素治疗无效的其他免疫抑制剂选择上仍需进一步探索；第三，是否能找到irAEs 的预测因子而筛选出高危人群或进行预防治疗。将进一步进行更多大样本量和前瞻性的研究来提供循证医学证据，真正做到对irAEs 的早识别、早治疗甚至预测预防，从而使更多肿瘤患者从免疫治疗中获益。