以口腔溃疡为首发症状的鼻型-结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤1例

穆新月 刘树泰 孙继军 柳晓琳 李媛媛 王文龙

1.济宁医学院附属医院口腔科，济宁 272000；2.滨州医学院附属烟台市口腔医院牙周科，烟台 264000；3.滨州医学院附属医院口腔科，滨州 256600

鼻型-结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤（nasal-type extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTLNT）是源于自然杀伤细胞或者细胞毒性T 细胞的非霍奇金淋巴瘤的一个特殊亚型，具有侵袭性强、恶性化程度高的特点。对于不能早期治疗的患者，预后非常差。常因为首发症状不一、早期没有明显全身症状而导致误诊、漏诊，错过最佳治疗时机。本文就临床工作中发现的1例以口腔溃疡为首发症状的ENKTL-NT进行讨论分析。

1 病例报告

患者，男，49 岁，2020年11月因“右侧后牙牙龈肿胀并溃疡1月余”到滨州医学院附属医院入院治疗。现病史：患者约1月前自觉右上后牙牙龈区肿胀不适，右上后牙松动并脱落，脱落牙腭侧发现一约“绿豆样”大小溃疡面，无疼痛；10 d前于外院就诊并行CT 检查，检查结果如下：1）双上颌牙齿部分根尖周炎；2）14 牙缺失；8 d 前于当地诊所输液治疗（具体药物及剂量不详），自述输液后肿胀及疼痛减轻。1月来自觉创面增大，伴轻微疼痛。

查体（图1）：患者颌面部不对称，右颊部肿胀明显。口内检查：14牙缺失，右颊侧前庭沟11～16 牙区见溃疡面，约2.5 cm×1 cm 大小，色灰白；15、16 牙腭侧区见一约2 cm×1.5 cm 大小溃疡面，凹陷于黏膜表面，颜色灰白，溃疡面前缘可见一肿物，凸起于黏膜表面，质韧。2处溃疡表面均覆盖白色脓性分泌物和坏死组织，未见明显骨破坏或骨穿孔。未触及明显肿大的淋巴结。

图1 患者右侧口腔前庭沟（左）以及磨牙区硬腭黏膜（右）分别可见大小约为2.5 cm×1 cm、2 cm×1.5 cm 的溃疡面，表面覆盖白色脓性分泌物和坏死组织Fig 1 An initial ulcer 2.5 cm×1 cm and 2 cm×1.5 cm in size with white purulent secretion and necrotic tissue on the surface could be seen on the oral vestibular groove (left)and palatal gingiva of maxillary molars(right)

上颌骨增强CT（图2）：14牙缺失，16、24牙根尖周炎，上颌骨骨质及软组织未见明显异常强化密度影。活检：分别于右上颌腭侧切取不规则组织1 cm×0.8 cm×0.6 cm；右上颌唇侧切取1.1 cm×0.6 cm×0.2 cm，切面灰白质韧。病理报告（图3）：送检组织肿瘤细胞弥漫浸润，包浆少，核染色深。免疫组织化学：CD20-，血浆配对盒蛋白5（pai-red box protein 5，PAX5）-，CD3+，CD56+，T细胞胞浆内抗原（T-cell intracellularantigen，TIA-1）+，颗粒酶B（granzyme B）+，CD2+，CD5-，CD4+，CD7+，CD8-，CD43+，CD30 散在+，CD21-，CD10-，B淋巴细胞瘤-2（B-celllymphoma，Bcl-2）-，Bcl-6-，多发性骨髓瘤癌基因1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）-，癌组织细胞周期蛋白D1（cyclinD1）-，上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）-，细胞增殖标志物Ki-67 抗原（antigen Ki-67，ki-67）约70%；原位杂交EBER+。结合形态学及免疫组织化学，倾向于ENKTL-NT。1周后带本院病理切片于北京大学口腔医院会诊，确诊为ENKTL-NT。

图2 增强CT未发现鼻咽部异常骨吸收或骨破坏影像Fig 2 Enhanced computed tomography scans revealed no clear signs of bone resorption or destruction in the nasopharyngeal area

图3 病理检查×200Fig 3 The pathological findings of the tissue ×200

2 讨论

2.1 临床特征

ENKTL-NT 是一种罕见的、高侵袭性的、与EB 病毒相关的非霍奇金淋巴瘤，常见广泛的溃疡、坏死和血管侵犯，伴有EB 病毒感染等特征性征象。患者常见面中部进行性破坏，过去称为致死性中线肉芽肿、中线恶性网状细胞增多症、多形性网状细胞增多症等[1]。临床表现极具侵袭性，易复发和转移，预后极差。在流行病学方面，大多数ENKTL-NT 患者是在50 岁左右被诊断出来的，男性占多数，与鼻咽癌有相似的流行病学特征。偶有少数儿童患者被报道，占儿童非霍奇金淋巴瘤的0.2%～1.6%[2]。ENKTL-NT 的发病机制目前尚不清楚，可能与生活方式和环境因素有关。这种疾病在亚洲、中美洲和南美洲人群中有典型分布的种族倾向，而在北美洲和欧洲人群中则很少见[3]。

ENKTL-NT 最常见的发病部位是在鼻腔，但在影像学无特异表现，患者常会出现长期鼻塞流涕、鼻出血等，易被误诊为慢性鼻炎或者鼻窦炎而延误治疗时机[4]。随着病情加重和发展，逐渐不同程度侵犯周围鼻窦、口咽、腭部以及眼眶等部位[5]。合并眶蜂窝织炎可能会导致面部肿胀，甚至某些情况下会导致腭穿孔和鼻口瘘[6]。ENKTL-NT发病部位常见于上呼吸道（鼻腔、鼻咽、副鼻窦、腭部和喉部），也有发生于皮肤[7]、胃肠道[8]、睾丸、肺部等。值得注意的是：无论是鼻外原发还是原发鼻腔累及到鼻外，预后均比单纯鼻型者差。

2.2 病理特点

ENKTL-NT 具有血管中心性生长、局部组织坏死、细胞毒性表型、与EB 病毒感染密切相关等特点。常规病理诊断依据如下。1）NK 细胞分化抗原：CD56 阳性；2）T 细胞分化抗原：CD3、CD43、CD4、CD8 等阳性；3）细胞毒性抗原：TIA-1、Granzyme B 和穿孔素（perforin） 阳性；4）Ki-67 增殖指数与疾病侵袭性相关[9]，体积大的病变提示细胞增殖能力强，Ki-67 高表达；5）EBER 杂交阳性。肿瘤细胞内存在EB 病毒是世界卫生组织分类诊断NK/T 细胞淋巴瘤的一个重要依据[10]，也有少数报道EBER 阴性的ENKTL-NT 患者[11]。中国人群EB 病毒感染率较高，然而仅有极少数人发展成为ENKTL-NT，具体机制不明，但有研究[12]报道ENKTL-NT 的发生存在特殊位点基因易感性。

2.3 鉴别诊断

本例患者首发症状是1月不愈合的口腔溃疡，既往未出现过长期不愈的自发性溃疡或创伤后溃疡史。在鉴别诊断中最常见、发病率最高的是重型阿弗他溃疡，同样具有组织红肿、表面覆盖灰黄假膜、疼痛不适等特点。口腔医生在评估严重口腔溃疡患者时应谨慎。鼻硬结病的临床表现也与其类似，病理上鼻硬结病可见到Mikcllicz 细胞（大圆形网状细胞，内含鼻硬结杆菌）和Russel 小体，而ENKTL-NT 表 型 为CD56、CD2、CD3、TIA-1、GRB（细胞毒性颗粒相关蛋白）阳性等。

2.4 治疗及预后

ENKTL 侵袭性特别强，恶性化程度也很高，对于不能早期治疗的患者，进展会非常的快，生存期可能只有不到一年的时间。ENKTL-NT 预后差，多数患者在确诊几个月后死亡[7]，并发噬血细胞综合征后1个月内的死亡率更是高达20%。与其他亚型非霍奇金淋巴瘤相比，ENKTL 可通过形成“细胞因子风暴”导致多器官的超炎症反应，而更易发生嗜血细胞综合征。一旦发生则进展迅速，若未获得及时有效治疗，其中位生存时间仅1～2 个月，1年总生存率仅5%。目前关于ENKTLNT 的治疗尚无统一的标准方案，化疗效果差，对放疗敏感，但单纯放疗常短暂缓解患者症状后又很快复发[1]。目前认为联合使用放、化疗等是Ⅰ、Ⅱ期ENKTL 的最佳选择，而对于Ⅲ、Ⅳ期患者，含有左旋门冬酰胺酶或培门冬酶的非蒽环类全身化疗是标准治疗方案。目前来说，对于复发或难治性ENKTL 尚无有效治疗药物。随着造血干细胞移植的广泛应用，外周血造血干细胞移植联合大剂量化疗应用ENKTL-NT，尤其是对于复发性和难治性病例，显示出良好的临床应用价值[13]。研究[14]显示，完全缓解者接受自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）后可获得远期生存。此外，EB 病毒感染机体后所释放大量的细胞因子、趋化因子在ENKTL-NT 发生、发展中有重要作用。因此，深入分析以EB 病毒及其致瘤途径为靶点的治疗，可能为ENKTL-NT患者提供新的治疗思路[15]。

B 症状（发热、盗汗、不明原因体重下降）、淋巴瘤国际预后评分（international prognostic score，IPI）、临床分期（Ann Arbor 期）以及治疗方案等均是主要的预后影响因素。Zhou 等[16]研究发现，外周血淋巴细胞绝对计数的降低及中性粒细胞/淋巴细胞比值的升高，与ENKTL-NT 侵袭性进程及低生存期相关。因此，外周血淋巴细胞计数可能是ENKTL-NT患者临床独立预后指标[16]。

2.5 误诊原因分析

ENKTL-NT 患者常由于误诊或难以确诊而错过最佳治疗期，影响患者总体生存期。原因总结分析如下：1）患者首诊科室分散，可能是由于这种恶性肿瘤的罕见和不典型性（首发症状部位不一致、临床表现没有特异性），临床医生对其认知不足而在临床中难以和其他疾病相鉴别；2）由于表面组织常呈现广泛坏死、糜烂的肉芽增生的特点，临床医生获得的细小和受损的活检标本假阴性结果提供的诊断信息不足；3）严重的炎性表现可能会掩盖隐蔽的肿瘤细胞。反应性淋巴浸润时，肿瘤细胞特别容易被忽视。

在口腔诊疗过程中，对于以口腔溃疡为首发症状来口腔科就诊的初诊患者，必须引起口腔医生重视。需注意：1）在怀疑为侵袭性真菌或非典型细菌性疾病却对靶向抗菌治疗无效的情况下，必须考虑肿瘤因素并进行活检。有时ENKTL-NT是在患者对抗真菌治疗无效后被诊断出来的。2）移植后淋巴增殖性疾病是实体器官移植和异基因造血干细胞移植中危及生命的并发症。本例患者是一名健康男性，而以前报道的病例中，NK/T 细胞淋巴瘤病例常见于器官移植后服用免疫抑制药物的患者。0.5%～8.3%的非霍奇金淋巴瘤患者在实体器官移植后诊断出ENKTL-NT[17]。因此，在服用免疫抑制剂的器官移植并且几乎没有炎症迹象的患者中观察到这种长期不愈口腔溃疡时，要想到ENKTL-NT 的可能性。3）若首次活检未见明确肿瘤细胞但见大片凝固性坏死组织，再次活检或密切随诊是必要的。4）清除坏死组织以及多点取材可提高活检的准确性。对于没有典型临床症状、但有顽固性腭部溃疡形成的鼻腔黏膜或结构异常，内窥镜检查是必不可少的。值得注意的是，在多次活检难以确诊情况下，非坏死组织也需要进行活检。既往曾有病例在病变对侧看似正常下鼻甲进行活检得以确诊[18]。5）ENKTL-NT 的特点是高摄取18F-氟代脱氧葡萄糖（fluorine-18 flurodeoxyglucose，18F-FDG）。因此，FDG-PET 在评估结外病变、建立病理诊断和评估疗效方面是有用的。

及时准确的病理诊断是提高ENKTL-NT 患者疗效和延长患者预后的必要条件。到目前为止，像这种主要发生在口腔黏膜而没有任何鼻部症状或其他体征的病例报道很少。对于口腔医生来说，对这种特殊类型的肿瘤进行早期诊断是一个挑战，本文报道的病例为口腔医生疾病诊疗提供了一定的参考。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。