缘于头颈部血管性疾病的头痛研究进展

王玮，王永刚

近30年来，头颈部血管性疾病已逐渐成为严重危害中国人群健康和生命的主要疾病之一，给患者及其家庭和社会带来沉重的负担。头痛是脑血管性疾病最常见的症状之一。在头颈部血管疾病发病过程中，头痛可以是部分、主要或唯一的症状[1]。头痛与头颈部血管性疾病的关系错综复杂，机制仍然不清。因此，认识头痛与头颈部血管性疾病的相关性，对此类疾病的早期诊断、预防干预具有重要的临床意义。本文对缘于头颈部血管性疾病的头痛临床特点、研究现状等进行简要述评。

1 疾病诊断及分类

头痛是脑血管性疾病常见的症状之一，因头痛就诊的患者占脑血管病患者总数的6%～44%[2]。根据国际头痛分类第3版（international classification of headache disorders-3，ICHD-3）分类[1]，当新发头痛首次发作、原发性头痛慢性化或显著加重与头颈部血管性疾病存在时间密切相关性时，就将该种头痛归于第6类，即“缘于头颈部血管性疾病的头痛”或“脑血管病相关性头痛”。根据病因，将缘于头颈部血管性疾病的头痛分为：①缘于脑缺血事件的头痛；②缘于非创伤性颅内出血的头痛；③缘于未破裂颅内血管畸形的头痛；④缘于血管炎的头痛；⑤缘于颈段颈动脉或椎动脉疾病的头痛；⑥缘于脑静脉系统疾病的头痛；⑦缘于其他急性颅内血管病的头痛；⑧缘于慢性颅内血管病的头痛和（或）偏头痛样先兆；⑨缘于垂体卒中的头痛。诊断标准和详细分类见表1～表2。这些脑血管疾病可表现出特殊的头痛症状，如蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）、可逆性脑血管收缩综合征（reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）及颈动脉夹层（cervicocerebral artery dissection，CAD）可引起霹雳性头痛[3-5]。除此之外，动脉内膜剥脱、动脉畸形以及海绵窦区硬脑膜动静脉瘘等也可引起偏头痛样、紧张型头痛样或丛集性头痛样等不典型的头痛症状[6]。不同头颈部血管性头痛的临床症状详见表3。

表1 缘于头颈部血管性疾病的头痛诊断标准[1]

表2 缘于头颈部血管性疾病的头痛分类[1]

表3 缘于头颈部血管性疾病的头痛临床特征[6]

2 发病机制

脑血管疾病是否与头痛的发生和（或）持续相关，一直是学者关注和争论的话题。头痛的血管理论最早由Galen在2世纪提出，后来由Willis在17世纪末重新提出头痛可能由脑血管侧支循环开放所致[7]。然而，直到20世纪40年代早期，Wolff通过观察偏头痛患者颅内外血管的变化，才首次证实颅内动脉的血管痉挛导致偏头痛先兆，而颅外血管扩张与头痛症状密切相关[8]。随着基础研究及神经影像学技术的发展，人们对头痛和血管相关性的认识不断加深，目前存在以下几种学说：①皮层扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD）学说；②神经源性炎症学说；③交感神经系统紊乱学说；④线粒体功能障碍学说；⑤病理遗传学学说。

2．1 皮层扩散性抑制学说 1944年，Aristides首次在兔子的脑皮层中观察到CSD现象，并进一步证实了脑血管扩张与CSD存在明显的耦合关系[9]。CSD是区域性神经元或神经胶质细胞强烈去极化并以3～5 mm/min的速度沿皮层向邻近区域传播，从而导致神经活动抑制的神经生理学现象，并可引起细胞液和离子扩布、局部脑血流及代谢增加、血脑屏障通透性升高等复杂改变[10]。现有的数据表明，CSD发生时血管的血流动力学变化存在异质性，且主要由4部分血管运动组成[11]。分别为：①与直流电位变化（direct current，DC）转变相一致的初始低灌注或血管收缩；②在复极化过程中出现的充血或血管扩张，并在DC转换完全恢复后达到扩张峰值；③在CSD结束后3～5 min发生幅度较小的迟发性充血或血管扩张；④CSD结束1 h后出现血流量减少或血管收缩。CSD引起的血流动力学变化可能与神经血管单元所介导的递质释放有关。在CSD期间，神经血管单元会释放大量的血管活性物质，参与血管的舒缩调节[12]。

现有的基础和临床研究表明，CSD与偏头痛样先兆症状密切相关，并可激活三叉神经血管系统，诱发与头痛相关的神经炎性级联反应，从而导致头痛的发生[13]。既往的研究表明，在脑组织梗死灶周围可出现扩散性抑制样去极化，或称“损伤去极化”[10]。损伤去极化常出现在梗死灶的缺血半暗带区，并沿梗死边缘传导，导致正常非缺血组织产生代谢及血流动力学的改变，从而加重缺血缺氧性损伤，影响梗死预后。在过去10余年中，损伤去极化不仅在缺血性卒中模型中有报道，在SAH、脑出血和创伤性脑损伤等脑血管疾病中均有相应的报道[14]。扩散性抑制或相关的损伤去极化与脑血管系统存在复杂的血流动力学关联，虽然在生理条件下诱发CSD可引起典型的血流动力学变化，但在病理条件下（如缺血性卒中或出血性卒中），由CSD引起的血管收缩和低灌注更为显著[10-13]。因此，CSD通过调控血管的血流动力学变化，可作为头痛与脑血管疾病发病共有的神经电生理学机制。

2．2 神经源性炎症学说 神经源性炎症可能是脑血管病相关性头痛病理机制之一。当硬脑膜接收伤害性信息后，刺激脑膜血管产生神经源性炎症反应，引起血管扩张、血浆外渗以及肥大细胞释放促炎因子[15]。神经炎性级联反应主要与血管的内皮细胞、平滑肌细胞及成纤维细胞相关。内皮细胞既可以通过释放血管活性物质发出信号，也可对信号做出反应，以维持血管稳态。当血管系统细胞受到刺激时，可释放ATP，进而激活嘌呤受体，刺激内皮细胞释放NO和促炎因子，引起血管扩张和痛觉超敏[16]。研究发现，脑血管内皮祖细胞计数减少、内皮微颗粒增多以及尿NO代谢产物降低与偏头痛密切相关[17-19]。也有研究发现，高选择性的β2肾上腺素受体拮抗剂ICI-118551可通过作用于内皮细胞上的受体，减弱内皮素诱导的痛觉超敏现象[20]。以上均说明，内皮细胞功能紊乱与头痛的痛觉超敏密切相关。目前关于平滑肌细胞在头痛中的研究较少，研究表明，NO可通过激活血管平滑肌细胞可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylyl cyclase，sGC）启动一氧化氮-环磷鸟苷（nitric oxide cyclic guanosine monophosphate，NO-cGMP）信号转导通路，引起血管的舒张效应[21]。而脑血管成纤维细胞通过释放IL-6，增强硬脑膜的超敏反应，也可能在头痛的发生、发展中扮演着重要的角色[22]。

2．3 交感神经系统紊乱学说 Peroutka[23]首次提出偏头痛是一种交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）紊乱性疾病，该假说认为应激（偏头痛最常见的诱因）激活了SNS，SNS的过度激活及其释放的去甲肾上腺素作用于血管的α肾上腺素能受体，导致颅外动脉收缩，引起偏头痛的前驱症状。随着SNS激活时间的延长，血管收缩递质（去甲肾上腺素）逐渐衰减，舒张血管递质（多巴胺、腺苷、前列腺素）逐渐增加，从而导致颅外动脉扩张，引起偏头痛发作。颅外动脉舒缩功能受交感神经系统调控的机制如下：脑膜动脉由起源于颈上神经节、蝶腭神经节、耳神经节、颈内神经节以及三叉神经节的血管周围神经支配；血管周围神经与动脉相连，可直接调节血管的舒缩功能；颈上神经节属于交感神经节，可释放外周血管收缩物质如去甲肾上腺素和神经肽Y；蝶腭神经节、耳神经节和颈内神经节属于副交感神经节，可释放外周血管舒张物质，如乙酰胆碱、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）和一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）。交感神经激活，使脑膜动脉收缩，尤其是大直径动脉[24]。在正常生理条件下，SNS对伤害性感觉系统的功能影响并不显著，但在炎性组织或慢性神经损伤中，交感神经的支配对于感受伤害性信息的神经纤维尤为显著[25]。神经损伤导致的交感神经-感觉神经耦联增强所引起的肾上腺素受体上调、交感神经纤维芽生以及传出兴奋性增加等均说明SNS参与了疼痛的产生、传导及调制过程[26-28]。因此，由头颈部血管缺血、出血及血管畸形等引起的急性应激事件以及血管炎、慢性颅内血管病等引起的慢性神经损伤所致的SNS功能紊乱，可能是脑血管病相关性头痛的病理生理学机制之一。

2．4 线粒体功能障碍学说 近年来，线粒体功能障碍在头痛与脑血管疾病中的作用逐渐受到关注。偏头痛及偏头痛样发作是常见的线粒体疾病的重要症状之一[29]。20世纪80年代，Montagna等[30]首次提出偏头痛与线粒体结构及能量代谢障碍密切相关，并发现偏头痛患者骨骼肌存在异常线粒体积聚、肌膜下破碎红纤维和细胞色素C氧化酶活性缺失伴脂质沉积。神经影像学研究也发现偏头痛患者大部分皮层区域均存在磷酸肌酸（phosphocreatine，PC）水平下降和无机磷（inorganic phosphorus，Pi）水平上升，PC提供Pi结合ADP生成ATP，这一过程与线粒体氧化磷酸化有关[31]。在偏头痛患者中检测到线粒体氧化呼吸链和三羧酸循环中的酶和产物下降，同时伴乳酸堆积，进一步说明了线粒体能量代谢障碍可能是偏头痛的潜在病理机制[32-33]。研究报道，脑缺血性疾病中存在线粒体超微结构、呼吸链复合酶、膜流动性、膜电位、能量泵以及自由基的改变[34]。线粒体能量代谢障碍，被认为是缺血性脑损伤的始动环节。同时，阻断线粒体膜通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）、补充烟酸等可显著改善线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）患者线粒体功能完整性、氧代谢以及组织完整性[35-36]，进一步说明了线粒体功能完整性在脑血管疾病预后中的重要性[35]。综上所述，线粒体功能障碍可能是脑血管性疾病和头痛共同的病理生理学基础。

2．5 病理遗传学 近年来，在头痛和脑血管性疾病的发病过程中，基因组学逐渐成为研究的热点。一些遗传性疾病可共患头痛与脑血管损害，导致缺血性卒中的风险增加。伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），是第一个已知的基因相关性卒中，其突变位点位于19号染色体上的Notch3基因，表现为皮质下缺血事件，可伴有头痛、痴呆、假性延髓麻痹等。随着基因组学的发展，人们发现越来越多的脑血管性疾病伴有遗传性病变基础，如伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）的突变基因为HTRA1基因，脑白质营养不良相关视网膜病变（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）的突变基因为TREX1基因、MELAS的突变基因为MT-TL1基因等。全基因组关联分析（genome wide association study，GWAS）研究表明，rs9349379（PHACTR1）、rs11172113（LRP1）、rs13208321（FHL5）可能是偏头痛与颈动脉夹层共同的易感基因位点，且在无先兆偏头痛患者群体中，这些异常变异相关性更为显著[37-39]。总之，这些证据表明，头痛与脑血管性疾病有共同的遗传学基础。随着基因组学研究的进展，绘制头痛和脑血管性疾病的遗传图谱，寻找其共同的遗传学病因，可以为头痛和脑血管性疾病的精准靶向治疗提供新的思路。

3 总结与展望

头痛与头颈部血管性疾病的关系错综复杂，存在共同的神经电生理学、代谢组学、解剖学及遗传学等病理学基础。正确认识两者的发病机制，对缘于头颈部血管性疾病的早期诊断和临床干预具有重要的临床意义。同时，在临床诊疗时，要综合考虑头痛和头颈部血管性疾病的临床特点、详细的病史、体格检查以及必要的神经影像学检查来寻找确切病因。目前脑影像、脑功能以及分子生物学在缘于头颈部血管性疾病中的研究较少，未来需要构建头痛专科、神经内外科、影像科、检验科等多学科临床诊疗与研究平台，深入探索头痛与头颈部血管性疾病的临床和基础研究，为相关疾病的靶向诊疗提供依据。