TAF治疗LAM/ADV/ETV/TDF经治患者ALP及血/尿β2-微球改善1例

权冬梅 吴威

TAF（富马酸丙酚替诺福韦）是一种新型的核苷酸逆转录酶抑制剂，用于治疗HIV感染和慢性HBV感染。在慢性乙型肝炎治疗的一线用药中，TDF因其强效﹑低耐药﹑妊娠安全性较好而在临床中广泛应用[1]。TDF改变基因表达并导致骨吸收增加，减少骨形成，最终影响骨吸收和骨形成之间的平衡，导致骨质流失。NAs对肾近端小管的作用可能导致磷酸盐尿，进而增加PTH的活性，增加骨吸收。另外，当血磷水平降低时，导致再生骨中的矿化改变，发生骨软化[2-3-4]。TAF是替诺福韦的结构上加了酰胺键，提高了道吸收和生物利用率。作为TDF的升级版，与TDF相比，TAF具有更好的血浆稳定性和更强的肝脏靶向性，并且极大的降低了肾功能损伤、骨密度降低等副作用。TAF通过肾小球滤过和OATs主动分泌而被肾脏清除，与TDF相比，在全血浆中的平均暴露量降低89%，血液中暴露的替诺福韦经循环进入肾小管的量夜大幅度降低，提高了TAF的肾脏安全性，TAF没有OAT依赖性细胞毒性[5-6]

肾小球疾病可累及肾小管间质，出现肾小管功能损伤，肾小管间质受损晚期亦可累及肾小球，出现白蛋白尿或GFR受累。

此病例为失代偿期肝硬化患者曾经接受过LAM、LAM+ADV、ETV+ADV、TDF治疗，且曾出现了LAM耐药，改用抗病毒方案后HBV-DNA持续低于检测线，但治疗过程中出现了患者出现了ALP升高，血/尿β2-微球升高。

一、病例简介

患者卢某，女，61岁。2008年2月无明显诱因出现乏力、腹胀等症状，于我院化验肝功异常，HBsAg阳性、HBeAg阴性、HBV-DNA3.0E+05copies/ml，彩超提示肝硬化、腹水，诊断"乙肝肝硬化 失代偿期"，予口服LAM抗病毒治疗，3个月后HBVDNA低于检测线。2010年3月患者自行停药。2011年3月，患者复查时发现HBVDNA 3.0E+05copies/ml，基因耐药检测示 204、184位点变异，开始口服LAM+ADV抗病毒，但HBVDNA始终未阴转。2012年9月改用ETV+ADV

抗病毒治疗，半年后HBVDNA低于检测线。2016年3月开始患者复查肝功发现ALP升高（170-220U/L），血β2-微球、尿β2-微球异常升高，有过肌酐升高，2018年患者改用TDF抗病毒治疗，HBVDNA始终低于检测线，但ALP仍高200U/L左右，血β2-微球在3—4mg/L左右、尿β2-微球7mg/L左右，2019年4月患者同意改用TAF（25mg/QD）抗病毒治疗，之后患者ALP逐渐下降，血β2-微球、尿β2-微球逐渐恢复正常。

二、诊疗思路

患者女性，61岁，失代偿期肝硬化，曾经接受过LAM、LAM+ADV、ETV+ADV、TDG治疗，且曾出现了LAM耐药，改用抗病毒方案后HBV-DNA持续低于检测线，但治疗过程中出现了患者出现了ALP升高，血/尿β2-微球升高。

有研究显示HBV感染患者肾脏损伤随年龄增长，eGFR下降，40岁以后，年龄每增长10岁，eGFR下降近 10 ml/min。完全病毒学应答对比未完全病毒学应答，其远期HCC风险高，EASL指南推荐应最大限度地降低HBV DNA水平（低于10IU/ml），延缓疾病进展，降低HCC发生的风险。AASLD-2018及EASL-2017指南推荐，LAM 耐药患者推荐换至TDF或TAF，2017 EASL指南推荐，年龄较大、或有发展为/存在潜在的肾脏或骨病风险的患者优选选择TAF。考虑该患者用药史，及该患者年龄大，有肝硬化，出现肾损伤，选择换用TAF治疗，TAF应用后降低了ALP，肝功恢复正常;血β2-微球、尿β2-微球逐渐恢复正常，能满足治疗目标，TAF治疗后来院复查，HBV DNA 持续低于检测下限，肝功（ALP）、血β2-微球、尿β2-微球改善明显，治疗效果佳。

三、治疗体会

目前临床中肝硬化患者大多年龄大，经治史复杂，在治疗时应关注其病毒学应答情况，及时检测其耐药情况，定期监测肾功能，及时调整治疗方案。富马酸丙酚替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，在血浆中稳定性更高，且直接靶向递送至肝细胞，在临床试验中已被证明在低于已上市药物TDF十分之一剂量的情况下，具有与之相当的抗病毒疗效，同时可减少肾功能和骨骼的安全风险，是目前经治史复杂患者及ALP升高、血β2-微球升高、尿β2-微球升高患者的优选方案。

TAF，2019年初开始在中国销售，美肝指南/欧肝指南等国际指南以及我国《慢性乙型肝炎防治指南》（2019年版）均将TAF推荐为一线抗病毒药物。2019年底TAF丙酚替诺福韦也进入了国家医保目录，为广大乙肝患者带来福音。

文献：

[1]Lim YS，et al.J Hepatol.2010 Apr;52（4）：523-8.

[2]wang GL，et al. Aliment pharmacol Ther.2018 Mar;47（6）：730-737

[3]Grant PM， et al. Curr Opin HIV AIDS. 2016 May;11（3）： 326–332.

[4]Grigsby LF，et al.Therapeutics and Clinical Risk Management 2010：6 41-47.

[5]Kearney BP， et al. Clin Pharmacokinet 2004;43：595-612.

[6]Bam R， et al. Antiviral ther. 2014. 2014; 19：669-677.