腔镜下经口腔前庭与经胸前入路治疗分化型甲状腺癌临床疗效的Meta分析

周 凯，高瞻鹏，林海阳，赵 舸

(1.山西医科大学，山西 太原，030001；2.山西医科大学第二医院普通外科)

近年，甲状腺癌成为最常见的内分泌恶性肿瘤，也是增长最快的癌症[1]。甲状腺癌发病率在女性恶性肿瘤中居第四位[2]，其中，分化型甲状腺癌在甲状腺癌病理类型中占比超过90%，病理类型包括乳头状癌、滤泡状癌[3]。目前，外科手术是治疗分化型甲状腺癌的主要方法，术后可以内分泌疗法、放射性核素进行辅助治疗[4]。随着外科显微技术的发展，手术方式除传统开放甲状腺手术外，也可选择多种入路的腔镜辅助下甲状腺手术。1996年Gagner首次报道腔镜下甲状旁腺次全切除术；1997年Hüscher成功完成并报道了第一例腔镜甲状腺切除术；此后，各国逐渐发展并施行腔镜甲状腺手术，目前国内腔镜甲状腺入路包括胸前、经口、腋下、腋乳、锁骨下等[5-7]。胸前入路与经口入路现已广泛应用于临床，其中胸前入路又包括胸乳入路、全乳晕入路。本文旨在通过Meta分析系统评估经口腔前庭与经胸前入路治疗分化型甲状腺癌的安全性及临床疗效，以期为临床选择提供相关依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索PubMed、Web of Science、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、万方数据库，文献检索时间为建库至2021年9月。英文检索词包括Laparoscopy、Anterior chest approach、Oral vestibular approach、Thyroid Neoplasms，中文检索词包括甲状腺癌、经口腔前庭入路、经胸前入路、腔镜甲状腺切除术等，同时追溯纳入文献的参考文献。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究类型：公开发表的随机对照研究及非随机对照研究；(2)研究对象：经口腔前庭或胸前入路治疗的分化型甲状腺癌；(3)干预措施：经口腔前庭或经胸前入路(包括全乳晕或胸乳入路)；(4)结局指标：主要指标包括手术时间、术中出血量、中央区淋巴结清扫数量、术后引流量、住院时间；次要指标包括术后感染、术后手足麻木(甲状旁腺损伤)、术后饮水呛咳(喉上神经损伤)、术后喉返神经损伤、CO2气体栓塞，至少包含两项及以上结局指标。排除标准：(1)描述性研究、综述、个案报道、信件、会议摘要等；(2)病理为甲状腺良性病变或非分化型甲状腺癌；(3)数据无法提取、有误，无或仅有一项结局指标；(4)重复出现或发表的文献。

1.3 文献及数据提取 由两位研究员独立进行文献检索与筛查，取两者筛选的所有文献进行二次阅读标题及摘要，排除不符合纳入标准的文献，有异议共同商讨后决策，仍未决定则请第三人决定。随后二人分别提取文献数据，如作者、发表时间、研究地点、研究类型、病例数量、术中及术后主要相关结局指标等。

1.4 统计学处理 采用Review Manager 5.4软件对文献资料进行统计学分析，对手术时间、术中出血量、中央区淋巴结清扫数量、术后引流量、住院时间等按照连续性变量使用加权均数差(weighted mean difference，WMD)作为合并统计量，对CO2气体栓塞、术后感染、术后手足麻木(甲状旁腺损伤)、术后饮水呛咳(喉上神经损伤)、术后喉返神经损伤等采用比值比(odds ratio，OR)及95%可信区间(confidence interval，CI)作为合并统计量。各文献中纳入的研究结果之间的异质性采用I2值进行分析判断。I2≤50%时，认为异质性较小，采用固定效应模型分析；I2>50%时，表示存在异质性，采用随机效应模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果 根据检索策略中检索词及检索方式，在数据库中检索并去重筛选后共360篇文献，其中包含中文文献234篇，英文文献126篇，经过纳入与排除标准严格筛选后最终纳入文献7篇[8-14]，均为回顾性病例分析，均来自中国。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征及质量评分 本研究共纳入689例患者，其中经口腔前庭组328例，经胸前入路组361例。因纳入文献均为非随机对照回顾性研究，因此采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)进行文献质量评价。纳入文献的基本特征及质量评分见表1。

表1 纳入文献的基本特征

续表1

2.3 Meta统计分析结果

2.3.1 手术时间 6项研究对比了经口腔前庭组与经胸前入路组的手术时间。各研究数据异质性较小(I2=0)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组手术时间差异无统计学意义[WMD=-0.95，95%CI(-2.79，0.90)，P=0.31]，见图2。

图2 经口腔前庭组与经胸前入路组手术时间的比较

2.3.2 术中出血量 5项研究对比了经口腔前庭组与经胸前入路组的术中出血量。各研究数据异质性较小(I2=0)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，经口腔前庭组术中出血量少于经胸前入路组，差异有统计学意义[WMD=-1.62，95%CI(-2.70，-0.54)，P=0.003]，见图3。

图3 经口腔前庭组与经胸前入路组术中出血量的比较

2.3.3 中央区淋巴结清扫数量 7项研究对比了经口腔前庭组与经胸前入路组的中央区淋巴结清扫数量。各研究数据异质性较大(I2=93%)，采用随机效应模型，Meta分析结果显示，经口腔前庭组中央区淋巴结清扫数量多于经胸前入路组，差异有统计学意义[WMD=1.08，95%CI(0.07，2.08)，P=0.04]，见图4。

图4 经口腔前庭组与经胸前入路组中央区淋巴结清扫数量的比较

2.3.4 术后引流量 5项研究对比了经口腔前庭组与经胸前入路组的术后引流量。各研究数据异质性较大(I2=95%)，采用随机效应模型，Meta分析结果显示，经口腔前庭组术后引流量少于经胸前入路组，差异有统计学意义[WMD=-9.85，95%CI(-17.82，-1.88)，P=0.02]，见图5。

图5 经口腔前庭组与经胸前入路组术后引流量的比较

2.3.5 住院时间 6项研究对比了经口腔前庭组与经胸前入路组的住院时间。各研究数据异质性较大(I2=96%)，采用随机效应模型，Meta分析结果显示，两组住院时间差异无统计学意义[WMD=0.41，95%CI(-0.59，1.41)，P=0.42]，见图6。

图6 经口腔前庭组与经胸前入路组住院时间的比较

2.3.6 术后感染 3项研究对比了经口腔前庭组与经胸前入路组术后感染率。各研究数据异质性较小(I2=0)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组术后感染率差异无统计学意义[OR=2.94，95%CI(0.56，15.49)，P=0.20]，见图7。

图7 经口腔前庭组与经胸前入路组术后感染的比较

2.3.7 术后手足麻木(甲状旁腺损伤) 3项研究对比了经口腔前庭组与经胸前入路组术后手足麻木的发生率。各研究数据异质性较小(I2=0)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组术后手足麻木发生率差异无统计学意义[OR=0.59，95%CI(0.14，2.43)，P=0.46]，见图8。

图8 经口腔前庭组与经胸前入路组术后手足麻木(甲状旁腺损伤)的比较

2.3.8 术后饮水呛咳(喉上神经损伤) 3项研究对比了经口腔前庭组与经胸前入路组术后饮水呛咳的发生率。各研究数据异质性较小(I2=0)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组术后饮水呛咳发生率差异无统计学意义[OR=5.22，95%CI(0.87，31.23)，P=0.07]，见图9。

图9 经口腔前庭组与经胸前入路组术后饮水呛咳(喉上神经损伤)的比较

2.3.9 术后喉返神经损伤 4项研究对比了经口腔前庭组与经胸前入路组术后喉返神经损伤的发生率。各研究数据异质性较小(I2=0)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组术后喉返神经损伤发生率差异无统计学意义[OR=0.47，95%CI(0.09，2.65)，P=0.40]，见图10。

图10 经口腔前庭组与经胸前入路组术后喉返神经损伤的比较

2.3.10 CO2气体栓塞 2项研究对比了经口腔前庭组与经胸前入路组CO2气体栓塞的发生率。各研究数据异质性较小(I2=0)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组CO2气体栓塞发生率差异无统计学意义[OR=2.94，95%CI(0.30，28.94)，P=0.35]，见图11。

图11 经口腔前庭组与经胸前入路组CO2气体栓塞的比较

2.4 敏感性分析及发表偏倚 在纳入的观察结局指标中，3项结局指标异质性较高(中央区淋巴结清扫数量、术后引流量、住院时间)，逐篇排除文献中各研究指标进行敏感性分析，显示研究结果仍稳定。由于纳入文献数量仅7篇，不足10篇，因而未能绘制漏斗图进行发表偏倚评估。

3 讨 论

由于传统开放甲状腺切除术后通常会在患者颈部留下“自缢式”瘢痕，给患者及其家属在生活与心理上带来一定负担[15]，腔镜甲状腺手术提供了另一种可供选择的术式，同时一定程度上减轻了手术瘢痕给患者带来的困扰。经口腔前庭入路通过人体自然孔道，真正意义上实现了人体表面无瘢痕，美容效果较好[16]。经胸前入路则是利用乳晕的深色掩饰手术瘢痕，是目前所公认的、首选、使用最多的腔镜甲状腺切除手术入路[17-18]。两种入路方式目前均已广泛应用于临床且各有千秋，因此我们收集了两种术式比较的相关研究进行Meta分析，以更系统地评估两种术式的临床疗效。

本研究结果显示，经口腔前庭组术中出血量少于经胸前入路组，差异有统计学意义(P<0.05)，分析原因可能是经胸前入路建立操作空间时需由双侧乳晕与乳房连线处开始至颈前部止，空间隧道明显长于经口腔前庭入路，并且经胸前入路需建立两个手术操作空间，即颈前区、胸前区，但经口腔前庭时只需分离颈前区即可，因此经胸前入路分离的皮瓣面积明显增多，损伤血管的可能性也增大，从而导致术中出血量较多。另一方面，经胸前入路的三处手术切口距离相对较远，而口腔入路在不侵及富有血管的舌底组织的情况下，在下颌骨前即可完成所有切口，切口所致损伤范围小[12,19-20]。经口腔前庭组术后引流量少于经胸前入路组，差异有统计学意义，分析原因除上述游离皮瓣范围大于经口腔前庭入路导致出血及渗液增多外，由于体内引流管潜行长度较长，也增加了机体对引流管的排异反应，使术后引流量增加[21]。本研究中，经口腔前庭组中央区淋巴结清扫数量多于经胸前入路组，差异有统计学意义，分析原因可能是经胸前入路由于胸骨柄、锁骨的遮拦，在甲状腺淋巴结清扫时存在视野盲区[22-23]，且术前考虑存在上纵隔、锁骨后淋巴结转移时，则为该入路的绝对禁忌[24]。而经口腔前庭入路在手术视野中两侧居中对称，术野由头侧朝向足侧，不存在胸骨后、锁骨后视野盲区，可比较彻底地清扫中央区淋巴结[25]，尤其近胸腺处低位淋巴结的清扫更具优势[26]。此外，由于需要连接腔镜系统、转换使用各能量平台及从较小切口取出标本，可能耗费更多时间[27]，腔镜甲状腺切除术的手术时间可能长于开放手术，但对于同为腔镜操作下的手术，本研究结果表明，经口腔前庭入路与经胸前入路的手术时间差异无统计学意义(P>0.05)。此外，本研究结果还表明，两组在住院时间及手足麻木(甲状旁腺损伤)、饮水呛咳(喉上神经损伤)、喉返神经损伤等术后并发症方面差异亦无统计学意义。腔镜手术使用高清摄像技术，扩大了手术视野，使图像显示更清晰，明显放大了术区邻近的血管、神经及甲状旁腺组织，手术操作时方便对细小血管、神经及其分支的辨别并加以保护，减少了术后并发症的发生[20]。虽然经口腔前庭入路使颈部甲状腺手术的Ⅰ类切口升级为Ⅱ类切口，口腔内细菌进入术区的可能较大，提高了术后感染风险，但围术期漱口水及抗生素的预防使用，可降低术后感染风险。本研究结果表明，经口腔前庭组与经胸前入路组在术后感染方面差异无统计学意义。此外，Wang等[28]进行的一项随机对照试验结果亦显示，经口腔入路与经胸前入路在手术时间、术中出血量、总住院时间、住院总费用方面差异无统计学意义；两组均未出现术后感染及喉返神经、喉上神经、甲状旁腺功能损伤，说明经口腔前庭入路与经胸前入路的安全性无明显差异。因此，对于符合腔镜手术原则的分化型甲状腺癌，两种术式均是安全、有效的。

本篇Meta分析的局限性：(1)所纳入文献均为临床回顾性研究且样本量较少，缺乏随机对照实验，影响研究数据质量；(2)纳入文献不全面，未纳入机器人辅助下腔镜手术的相关文献，有选择偏倚的可能；(3)对于分化型甲状腺癌的临床分期未进行限定，各研究间可能存在异质性；(4)研究地点及人群均为中国境内，研究结果在世界范围内不具有通用性；(5)缺乏长期随访的指标数据；(6)手术操作人员的经验技巧对手术结果产生的影响不可避免。

综上所述，经口腔前庭与经胸前入路行腔镜甲状腺手术治疗分化型甲状腺癌均是安全、有效的；经口腔前庭入路在中央区淋巴结清扫方面具有一定优势。此外，有研究表明，在术后满意度、术后视觉模拟疼痛评分及温哥华瘢痕评定量表评分[29-30]中，经口腔前庭组优于胸前入路组[9,12-13]。对于有强烈美容要求的患者，可首选经口腔前庭手术。然而，由于本研究及所纳入文献具有一定局限性，因此，我们需要更多高质量、大样本量的随机对照试验进一步评估两种术式的疗效。