依托孕烯植入剂与左炔诺孕酮宫内节育系统治疗子宫腺肌病效果

范莉莉 段瑞娟 符彦芝

上海市生物医药技术研究院，上海计生所医院(200032)

子宫腺肌病指子宫内膜腺体和间质异位在子宫肌层，主要表现为进行性加重的痛经、月经量增多、不孕等。左炔诺孕酮宫内节育系统(LNG-IUS)是子宫腔内高效孕激素的缓释系统，相关指南明确指出对于年轻、希望保留子宫的子宫腺肌病患者可应用LNG-IUS改善痛经和月经量过多症状[1]，但LNG-IUS也有移位或脱落风险，尤其对于子宫体积较大、月经量较多患者[2]。依托孕烯皮下埋植剂(Implanon)在体内释放依托孕烯，抑制黄体生成激素(LH)释放，从而抑制排卵达到避孕效果[3]。近年来，Implanon皮下埋植也应用于子宫腺肌病的治疗且疗效显著[4]。本研究比较了Implanon与LNG-IUS治疗子宫腺肌病的疗效和安全性，为子宫腺肌病治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2017年1月-2019年4月于本院就诊的子宫腺肌病女性214例，按照随机数字原则分为Implanon组106例与LNG-IUS组108例。纳入标准：①无生育要求；②年龄25～45岁。排除标准：①有Implanon皮下埋植及LNG-IUS的禁忌证；②近6个月有子宫腺肌病治疗史；③既往有Implanon皮下埋植及LNG-IUS治疗史；④患有恶性肿瘤或子宫内膜其他病变；⑤治疗前有不规则阴道流血；⑥随访过程失访。本研究通过院伦理委员会审核，研究对象均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

Implanon组：于月经第2～7d，应用给药器在非惯用上臂内侧内上髁以上8～10cm处皮肤进行皮下埋植依托孕烯皮埋剂Implanon(荷兰欧加农公司，含依托孕烯68mg)。LNG-IUS组宫内放置LNG-IUS，于月经第2～7d，应用专用放置器行宫内放置LNG-IUS(德国拜耳医药有限公司，含左炔诺孕酮52mg)。

1.3 随访及评价标准

治疗前、治疗后3个月、6个月和12个月随访。分析指标包括避孕效果及不良反应、痛经缓解情况、子宫体积及血清血红蛋白、CA125、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。痛经程度判断采用视觉模拟评分法(VAS)：0分为无痛，10分为极度痛。月经模式改变依据世界卫生组织推荐的定义界定出血描述和模式[5]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0数据分析。计量资料组间比较采用独立样本t检验或配对t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况及避孕情况

Implanon组年龄(30.1±7.0)岁，体质指数(BMI)(22.0±3.1)kg/m2；LNG-IUS组年龄(30.6±6.2)岁，BMI(21.9±3.3)kg/m2。两组年龄、BMI无差异(P>0.05)。两组在随访的12个月内均无妊娠发生，Implanon组因不良反应而要求取出2例(1.9%)，LNG-IUS组因不良反应而要求取出3例(2.8%)，两组不良反应取出率无差异(P>0.05)

2.2 两组治疗效果指标比较

治疗前，两组痛经评分、子宫体积、血红蛋白浓度、血清CA125水平无差异(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后3、6、12个月两组患者均痛经评分、子宫体积、血清CA125水平逐渐降低，血红蛋白浓度逐渐升高，治疗后12个月后Implanon组血清CA125水平低于LNG-IUS组(均P<0.05)。见表1。

2.3 两组血脂指标比较

与治疗前比较，治疗后3个月TC、TG水平无差异(P<0.05)，治疗后6、12月两组TC、TG水平逐渐降低(P<0.05)；治疗后3、6、12个月两组LDL-C、HDL-C无差异(P>0.05)；治疗后12个月Implanon组TC、TG水平低于LNG-IUS组(P<0.05)。见表2。

表1 两组治疗不同时期子宫腺肌病疗效指标比较

表2 两组治疗不同时期血脂指标比较

指 标 Implanon组(106例)LNGIUS组(108例)tPHDLC(mmol/L) 治疗前3.31±0.953.27±0.980.3030.762 治疗后3个月3.29±1.333.28±1.170.0580.954 治疗后6个月3.29±1.49ab3.27±1.41ab0.1060.916 治疗后12个月3.30±1.05abc3.28±1.19abc0.1300.897

2.4 两组月经模式比较

两组组内比较，治疗后3、6、12个月不同时期间月经模式构成比均有差异，3个月与6个月(χ2=19.316、50.007，P<0.05)，6个月与12个月(χ2=13.249、10.539，P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗不同时期月经模式比较[例(%)]

2.5 其他不良反应

治疗后不良反应总发生率及体重增加、痤疮、脱落或移位、乳房胀痛的各项构成比两组均无差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组其他不良反应比较[例(%)]

3 讨论

依托孕烯皮下埋植剂与LNG-IUS均可释放孕激素，避孕效果确切[6]。除了避孕作用外，均可以用于子宫腺肌病治疗，缓解痛经和月经量增多症状，但两者给药方式、释放孕激素类型及作用机制略有差别。依托孕烯皮下埋植缓慢释放依托孕烯，并在体循环中被迅速吸收，通过负反馈机制对下丘脑-垂体-卵巢产生抑制作用，使机体处于高孕低雌的状态，无优势卵泡生长、亦无排卵周期[7]。LNG-IUS植入宫腔后缓慢释放左炔诺孕酮，在宫腔内发挥局部孕激素作用，高孕激素的宫腔环境抑制了雌激素受体的表达，拮抗子宫内膜增生[8]。通过上述机制均为抑制雌激素，减少了周期性出血对内膜异位病灶的刺激，使异位病灶萎缩、退化，从而缓解子宫腺肌病症状。LNG-IUS对子宫腺肌病治疗效果较确切[9]，而依托孕烯皮下埋植剂功效也被关注，有学者[10]应用依托孕烯皮下埋植剂治疗子宫腺肌病，治疗后3个月90%的患者痛经缓解。此外，依托孕烯皮下埋植剂也有改善贫血，降低血清CA125水平的作用[11]。

理论上，依托孕烯对孕激素受体的亲和力是左炔诺孕酮的3～5倍，孕激素活性更大[12]。同时，由于依托孕烯皮下埋植剂直接释放入血，达到有效血药浓度的时间短于LNG-IUS，鉴于此两者在治疗子宫腺肌病疗效的差别值得探讨。有研究[13]发现依托孕烯皮下埋植剂缓解痛经及月经过多的效果与LNG-IUS相当，但治疗后12个月闭经率达到12.2%，高于LNG-IUS。也有文献报道[14]，治疗后短期内依托孕烯皮下埋植剂与LNG-IUS痛经的缓解程度相似，但治疗后12个月LNG-IUS治疗的子宫腺肌病患者痛经程度更轻，且月经频发的发生率也较低。

本研究治疗后两组痛经程度、子宫体积、血清CA125水平均逐渐下降，血红蛋白浓度均上升，在治疗后12个月时，Implanon组血清CA125水平更低，说明依托孕烯皮下埋植剂与LNG-IUS一样可快速有效缓解痛经、缩小子宫体积、纠正贫血及降低CA125水平，但在降低CA125水平方面依托孕烯皮下埋植剂更有优势。在不良反应方面，两组均于治疗后6个月开始出现血清TC、TG水平略有下降，但在治疗后12个月时Implanon低于LNG-IUS组，这可能由于依托孕烯的孕激素效能较高且直接释放入血，对脂代谢影响较大有关。不论是依托孕烯皮下埋植剂还是LNG-IUS，月经模式的改变是最值得关注的不良反应，尤其是月经频发和出血延长，影响了应用者的心理健康。本研究发现随着治疗后时间的延长，两组出血频率、出血延长的发生率逐渐降低，说明症状逐渐减轻，但组间比较治疗后6、12个月Implanon组闭经、月经频发及出血延长的发生率较高，这与其抑制排卵的作用有关。此外，本研究比较了两组其他不良反应发生情况，包括体重增加、痤疮、脱落或移位、乳房胀痛，未发现两组有差异。

综上所述，依托孕烯皮下埋植剂缓解子宫腺肌病患者痛经，纠正贫血的效果与LNG-IUS相当。对于子宫体积较大或有LNG-IUS脱落史的子宫腺肌病患者，依托孕烯皮下埋植剂可作为良好的替代方案，但需要与患者沟通，告知患者有月经模式改变的可能。此外，依托孕烯皮下埋植剂在降低血清CA125水平方面可能更有优势，对行辅助生殖技术治疗而需进一步降低CA125的子宫腺肌病患者，依托孕烯皮下埋植剂值得应用，但本研究病例数有限，还需要大数据多中心研究进一步证实结论。