首发急性缺血性脑卒中患者认知障碍发生的危险因素及对Lp-PLA2、sCD40L的相关性研究

单娜，赵丽，林晓东

(秦皇岛市第二医院神经内科，河北 秦皇岛 066600)

急性缺血性脑卒中是指由于各类原因导致机体局部或广泛脑血管狭窄甚至完全闭塞，使脑组织处于缺氧缺血，进一步出现软化、坏死、神经功能缺损[1]。认知障碍和脑血管疾病病理生理机制相似，且与痴呆均是缺血性脑卒中主要并发症[2]。相关研究[3]显示，存在缺血性卒中病史患者中痴呆患病率是无卒中史患者的3.5～5.8倍。卒中后3～6 个月是患者认知功能障碍发生高风险时段，且可能持续存在，早期识别脑卒中认知障碍发生风险可为患者后续认知康复提供帮助。脂蛋白相关磷脂酶 A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)主要由成熟巨噬细胞合成及分泌，作为炎症标志物直接参与动脉粥样硬化早期炎症反应，参与脑卒中的发生过程[4]。可溶性CD40L(soluble cluster differentiation 40 ligand，sCD40L)是重要免疫炎症介质，异常表达状态可激活机体炎症反应，导致机体免疫紊乱与氧化应激，加快神经系统退化，增加神经毒性易损性[5]。Lp-PLA2、sCD40L均参与脑卒中患者机体炎症反应，因而推测 Lp-PLA2、sCD40L可能与轻度认知功能障碍相关。本研究旨在探讨首发急性缺血性脑卒中患者认知障碍发生的危险因素及其与LP-PLA2、sCD40L的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2021年8月秦皇岛市第二医院收治的122例首发急性缺血性脑卒中患者为研究对象。其中，男性67例，女性55例；平均年龄(69.39±5.02)岁；合并疾病类型：高血压75例，糖尿病28例，高血脂24例；梗死部位：顶叶15例，额叶11例，基底23例，脑干27例，颞叶10例，丘脑9例，小脑10例，枕叶17例；文化程度：大专及以上27例，初中及高中53例，小学38例，文盲4例。根据卒中发生后3个月蒙特利尔认知(MoCA)量表评分结果分为认知障碍组(n=55)和非认知障碍组(n=67)。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)符合中华医学会神经病学分会制订的《中国急性缺血性脑卒中治疗指南》中急性缺血性脑卒中诊断标准[6]；(2)患者为初次发病；(3)年龄≥18岁；(4)意识清楚，能够配合各项量表的调查；(5)疾病确诊前无认知功能障碍症状。排除标准：(1)由于其他感染、中毒、遗传、代谢性疾病等导致的认知障碍，例如甲状腺功能低下、帕金森病、阿尔兹海默症等；(2)因严重失语、严重听力或视力障碍不能配合者；(3)合并全身性感染或恶性肿瘤；(4)有焦虑、抑郁等精神障碍者；(5)既往脑外伤、明确脑卒中发病史、出血性脑血管疾病患者；(6)临床资料不全者。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 包括一般情况(性别、年龄、体温、血压、脉搏、呼吸、既往疾病史等)及辅助检查(血气分析、血常规、影像学检查结果等)。根据入院前首次CT /MRI扫描结果确定梗死部位，关键部位包括额叶、颞叶、基底、丘脑，非关键部位包括顶叶、枕叶、脑干、小脑。

1.2.2 认知功能障碍检测 卒中发生后3个月，采用蒙特利尔认知(montreal cognitive assessment，MoCA)量表[7]进行测试，包括词语流畅性测试、执行控制、视空间功能、瞬时与5 min延迟记忆等，受教育年限<12年者在原始分上1分进行校正。采用画钟试验进行执行控制和视空间功能测试，要求患者在白纸上画一直径10 cm左右的圆，标记1～12点刻度，标出11:10时针与分针位置，采用5分制计分；通过词语流畅性试验测试语言功能，具体操作：要求患者1 min内尽最大可能性说出动物名称，采用5分制计分；采用数字广度测验进行记忆和注意功能测试，具体操作为：要求患者分别用顺序和颠倒顺序复述一组位数逐渐增加的数据，以顺背与倒背最高位数相加作为最终得分。测试过程采用统一指导用语及测试工具，在同一环境下进行，由经验丰富的神经内科医师进行操作并判定结果。MoCA评分越高代表认知功能越好。MoCA评分<26分为认知功能障碍，MoCA评分≥26 分为无认知功能障碍。

1.2.3 血清Lp-PLA2、sCD40L水平检测 于疾病发生第3天清晨抽取3 mL空腹静脉血，抗凝处理，3 000 rpm离心15 min，分离血清，sCD40L通过双抗体夹心酶联免疫吸附法测定；Lp-PLA2通过免疫增强散射比浊法检测。试剂盒来自南京诺尔曼生物技术有限公司，操作按试剂盒说明进行。

1.3 观察指标

(1)患者血清Lp-PLA2、sCD40L水平；(2)血清Lp-PLA2、sCD40L对患者认知障碍发生的预测评估价值；(3)血清Lp-PLA2、sCD40L水平与MoCA评分的相关性；(4)影响首发急性缺血性脑卒中患者认知障碍发生的单因素；(5)影响首发急性缺血性脑卒中患者认知障碍发生的危险因素。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者血清Lp-PLA2、sCD40L水平比较

认知障碍组患者血清Lp-PLA2、sCD40L水平高于非认知障碍组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者血清Lp-PLA2、sCD40L水平比较

2.2 血清Lp-PLA2、sCD40L对患者认知障碍发生的预测价值

Lp-PLA2、sCD40L单独及联合检测预测首发急性缺血性脑卒中患者认知障碍发生的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.740、0.730、0.850。联合检测预测价值高于单独检测(P<0.05)。见表2。

表2 血清Lp-PLA2、sCD40L对患者认知障碍发生的预测价值

2.3 血清Lp-PLA2、sCD40L水平与MoCA评分的相关性

认知障碍组患者MoCA评分为(20.70±2.88)分，非认知障碍组患者MoCA评分为(27.97±1.53)分。相关性分析显示，首发急性缺血性脑卒中患者血清Lp-PLA2、sCD40L水平与MoCA评分呈现负相关(r=-0.320、-0.309，P<0.05)。

2.4 影响首发急性缺血性脑卒中患者认知障碍发生的单因素分析

不同性别、年龄、文化程度、高血压病史、房颤情况、吸烟史、饮酒史患者认知障碍发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)；合并糖尿病、合并高血脂、病灶位于关键部位患者认知障碍发生比例高于未合并糖尿病、未合并高血脂、病灶位于非关键部位患者(P<0.05)。见表3。

表3 影响首发急性缺血性脑卒中患者认知障碍发生的单因素分析

2.5 影响首发急性缺血性脑卒中患者认知障碍发生的危险因素

以认知功能障碍发生为因变量，差异有统计学意义单因素为自变量进行赋值：合并糖尿病(无=0，有=1)、合并高脂血(无=0，有=1)、病灶部位(非关键部位=0，关键部位=1)、血清Lp-PLA2水平(<211.40ng/mL=0，≥211.40ng/mL=1)、血清sCD40L水平(<3.70ng/mL=0，≥3.70ng/mL=1)。回归分析显示，合并糖尿病、合并高脂血、病灶位于关键部位(额叶、颞叶、基底、丘脑)、血清Lp-PLA2高表达、血清sCD40L高表达是首发急性缺血性脑卒中患者认知障碍发生的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响首发急性缺血性脑卒中患者认知障碍发生的Logistic回归分析

3 讨论

近年来，随着人口老龄化进程的加快以及饮食结构变化，缺血性脑卒中发病率升高，且致死致残率较高[8]。认知功能障碍是脑卒中常见并发症之一，严重影响患者预后状态。研究[9]表明，高血糖可使得血管基底膜增厚，增加缺血缺氧性脑损害发生率，还可影响其他代谢紊乱以及神经生化改变，最终导致脑认知功能损害。本研究中合并糖尿病患者认知功能障碍发生风险达到未合并糖尿病患者的1.504倍，与上述研究结果一致。一方面糖尿病降低患者海马区神经元密度；另一方面海马区和部分脑皮质存在高密度胰岛素受体，胰岛素缺乏可使得这些部位信息传递出现紊乱，导致神经毒性物质生成，引起细胞损伤，进而发生认知功能损伤；此外，糖尿病也是一种慢性炎症状态，过度活化炎症细胞会进一步损伤神经元和血管内皮细胞，加重认知功能障碍。Ozen等[10]研究显示，血脂异常一方面是缺血性卒中的独立的危险因素，另一方面可加速全身动脉粥样硬化，影响认知功能。本研究中高血脂患者认知功能障碍发生风险高于未合并高血脂症患者(P<0.05)，与上述研究结果一致。总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇高表达增加β淀粉样蛋白生成，促进神经毒性原纤维和神经炎形成；高密度脂蛋白胆固醇低表达和神经性斑块及神经纤维缠结数量的增加有关，加速认知障碍进展。Chen等[11]针对急性腔隙性脑梗死群体研究发现，基底神经节梗死影响卒中后认知，基底神经节梗死患者认知功能障碍发生风险相较于非基底神经节患者更高。本研究中病灶位于包括额叶、颞叶、基底、丘脑在内的关键部位患者认知功能障碍发生风险明显高于顶叶、枕叶、脑干、小脑非关键部位患者(P<0.05)，可能与不同部位参与不同认知领域有关，额叶病变影响执行能力、记忆、语言等，与其他皮质相比，前额叶皮层与许多皮质区域、基底神经节、丘脑高度相连，这些连接使前额叶皮层在执行功能中发挥关键作用；颞叶显著影响记忆功能，尤其是延迟记忆，同时也对执行功能有一定影响；基底节与丘脑共同参与皮质-纹状体-苍白球-黑质-丘脑-皮质环路系统，基底节梗死影响学习任务速度，受损表现和额叶受损相似，增加认知功能障碍发生风险[12]。

现阶段，炎症反应在血管性认知障碍疾病发病机制中愈发受到重视。Lp-PLA2可促使炎症因子产生，介导局部炎症反应，损伤血管内皮，降解纤维帽胶原基质，进而导致缺血性脑卒中[13]。本研究中，高Lp-PLA2表达与认知功能减退相关(P<0.05)，也是首发急性缺血性脑卒中患者认知功能障碍发生的独立危险因素(P<0.05)，提示降低血Lp-PLA2水平，对防治卒中后认知功能障碍具有一定作用。Lp-PLA2在脂代谢、前额叶皮质功能、认知功能中发挥重要作用，通过激活炎性反应、血管内皮破坏神经元和神经通路，导致认知功能受损。CD40L主要表达于星形胶质细胞、CD4+T细胞、血小板等，而sCD40L是膜型CD40L水解而成。体外实验发现，sCD40L高表达增强淀粉样β诱导的胶质细胞活化，使得大量炎症因子、谷氨酸盐、活性氮族等生成，上述毒性物质一方面使得胶质细胞清除淀粉样β斑块的能力降低，另一方面促进炎性反应损伤神经元，形成炎症反应恶性循环[14]。本研究也显示，认知功能障碍患者血清sCD40L表达水平高于非认知功能障碍患者(P<0.05)，sCD40L高表达是首发急性缺血性脑卒中患者认知功能障碍发生的独立危险因素(P<0.05)。血清sCD40L高表达损伤神经元，影响免疫细胞功能，损伤内皮细胞再生能力，导致脑血流量调节异常，引起脑灌注损伤，降低其清除淀粉样β蛋白的能力，导致淀粉样β蛋白沉积，持续引起神经元、突触等损伤，增加患者认知功能障碍发生风险[15]。进一步分析血清Lp-PLA2、sCD40L表达水平对首发急性缺血性脑卒中患者认知功能障碍发生的预测评估价值，结果显示，二者联合检测的AUC为0.850，具有较高的预测价值(P<0.05)。血清Lp-PLA2、sCD40L可能在首发急性缺血性脑卒中患者认知功能障碍发生发展中具有重要作用，对于患者认知功能障碍风险监测具有重要意义，可在一定程度上帮助尽早发现认知功能障碍高风险患者，及早给予积极合理的治疗，从而延缓其认知功能进一步恶化。

综上所述，血清Lp-PLA2、sCD40L高表达与首发急性缺血性脑卒中患者认知障碍发生相关，对患者认知功能障碍发生有预测价值。此外，合并糖尿病、合并高脂血、病灶位于关键部位是患者认知功能障碍发生的独立危险因素，临床需予以警惕。