基于“中枢-外周-中枢”闭环干预系统 在脑卒中后手功能康复的研究进展

樊东　许文强　余秋华　罗炜樑

【摘要】 手功能是人类进行日常生活活动的重要基础，而脑卒中后的手部运动功能恢复是康复医学的一道难题。神经调控及运动训练被视为脑卒中后运动功能康复的主要方法，脑卒中后经过一些脑部刺激治疗、脑机接口技术、镜像疗法、虚拟现实技术、重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激、功能性电刺激以及机器人上肢辅助训练等基于中枢-周围神经闭环的治疗方式可有效促进大脑运动皮质的兴奋，促进神经发育，增强患侧肢体活动度。本综述将以“中枢-外周-中枢”闭环系统为论点，通过文献查阅，罗列出对中枢神经系统和周围神经系统进行耦合干预疗法的有效性的证据，为脑卒中后遗症患者运动功能障碍的临床治疗提供一个更加优化的借鉴。

【关键词】 脑卒中 手功能障碍 中枢-外周联合刺激疗法

Research Progress of Hand Function Rehabilitation Based on “Central-peripheral-central” Closed-loop Intervention System after Stroke/FAN Dong， XU Wenqiang， YU Qiuhua， LUO Weiliang. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： -165

[Abstract] Hand function is an important basis for human daily life activities， and the recovery of hand motor function after stroke is a difficult problem in rehabilitation medicine. Neuroregulation and motor training are regarded as the main methods of motor function rehabilitation after stroke， some treatment methods based on central peripheral nerve closed loop after stroke， such as brain stimulation therapy， brain computer interface technology， mirror therapy， virtual reality technology， repetitive transcranial magnetic stimulation， transcranial direct current stimulation， functional electrical stimulation and robot upper limb auxiliary training can effectively promote the excitation of cerebral motor cortex， promote nerve development and enhance the activity of affected limbs. This review will take the “central-peripheral-central” closed-loop system as the argument， and list the evidence of the effectiveness of the coupling intervention therapy between the central nervous system and the peripheral nervous system through literature review， so as to provide a more optimized reference for the clinical treatment of motor dysfunction in patients with stroke sequelae.

[Key words] Stroke Hand dysfunction Central-peripheral combination stimulation therapy

First-author’s address： Department of Rehabilitation， Guangzhou Xinhua University， Guangzhou 510520， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.039

脑卒中是严重危害人类健康的重大慢性非传染性疾病，研究发现，脑卒中具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负担五大特点，随着我国城镇化进程及人口老龄化的加快，脑卒中的发病人数不断增加[1]。据世界卫生组织估计，全世界每年有570万人因脑卒中而死亡[2]。卒中后存活者大概率会出现不同程度的偏身感觉和运动功能障碍[3]，约80%的患者会出现运动障碍，包括上下肢失去运动能力，手部失去精细活动功能，其中55%～75%的卒中患者往往会在发病3个月后依然存在不同程度的上肢运动功能障碍[4]，导致患者的生活质量和社会参与能力下降，给家庭以及社会带来沉重负担。研究表明，对中枢神经系统（central nervous system，CNS）和周围神经系统（peripheral nervous system，PNS）的直接刺激疗法可增强脑卒中后康复过程中运动功能区的神经可塑性，从而提升脑卒中患者的运动功能[5]。PNS刺激可以通过传入通路影响CNS，并且一些PNS刺激方案，如神经肌肉电刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）、功能性电刺激（functional electrical stimulation，FES）等专门设计用于诱导皮质可塑性。所以，在单一干预的基础上，将二者的有效作用点进行有机融合，从而达到一种“效果叠加”的“闭环”模式的信息反馈，最终在患者特定脑区激活的同时，会对周圍神经系统进行重塑和提升，对患者的手功能的恢复起到更加良好的促进作用。

1 CNS与PNS联合刺激

在“中枢-外周-中枢”闭环系统的体系中，单方面使用CNS刺激或PNS刺激对脑卒中患者的运动中枢系统或周围神经运动系统的恢复有所帮助[6]，CNS干预旨在刺激目标脑区，提高脑区对肢体操控的功能，并且对神经突触的可塑性进行激活，从而提高患者的功能恢复效果;而PNS干预则是通过对肢体的控制训练，对中枢进行反馈，从而促进中枢神经的可塑性和神经支配作用。若将CNS刺激作为主要干预手段，而PNS刺激用作辅助干预，在对中枢系统运动功能区重塑的同时外周上的运动也在恢复，这样可能会使患者的运动功能恢复得到提升。目前，已有多项研究对中枢-周围神经耦合疗法的成功提供了证据[7-10]。

1.1 经颅直流电刺激联合功能性电刺激 经颅直流电刺激（transcranial direct-current stimulation，tDCS）是一种非侵入性的脑刺激方法，可以改变皮层活动和兴奋性，促进相应脑区重塑，从而改善运动功能的潜力[11-14]。目前，有多项研究表明FES可导致脊髓和皮质神经回路的短期和长期神经生理学变化[15-16]。将tDCS与FES联合起来用于提高患侧神经可塑性已成为一种新的研究趋势。朱琳等[17]在传统康复治疗的基础上进行tDCS联合FES与单纯tDCS对照试验，治疗前后组间比较显示，tDCS联合FES组的Fugl-Meyer评估上肢测试（Fugl-Meyer assessment upper extremity，FMA-UE）等量表的评分明显优于单纯tDCS组，表明tDCS联合FES有助于脑卒中患者手功能的恢复，且效果更明显。努尔加依·沙黑窝拉等[18]对3例脑卒中后处于稳定期的偏瘫患者进行tDCS联合FES治疗，治疗后患者的FMA-UE等评分均有明显提高，经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）评估提示在干预后健侧大脑皮质内易化减少，皮质内抑制提高，表明其联合治疗方法对稳定期患者上肢运动功能康复的干预有一定的效果。在FES治疗期间，躯体感觉皮层的激活可以通过皮质-皮质和/或小脑-丘脑-皮质连接传递到运动皮质区域[15]，当tDCS应用于对侧初级运动皮层区时，与FES的外周刺激发出的信号相结合，并再次作用于外周，这种“中枢-外周-中枢”闭环传递效果可能会对皮质脊髓兴奋性促进作用更大[19]。

1.2 经颅直流电刺激联合虚拟现实训练 tDCS在改善亚急性缺血性脑卒中患者运动功能期间，对神经可塑性方面的调节有较好的疗效，而虚拟现实技术（virtual reality，VR）在改善皮质可塑性并促进神经重组中通过增加反馈来达到效果。Peng等[20]对19项研究中VR治疗与常规治疗进行对照试验，与常规治疗相比，患者的运动功能略有改善，因此，VR可以代替常规治疗用作中枢系统干预手段中的辅助干预。所以，tDCS联合VR干预在提高手部功能方面优越于单一干预方法。Kim等[21]通过对比健康志愿者和亚急性期脑卒中患者在4 d内进行4种不同条件下的运动期间和运动之后的皮质脊髓兴奋性，得出tDCS后VR运动训练的综合效果是协同作用，这种作用对皮质脊髓的促进效果更明显。皮质脊髓兴奋性增加的机制可能是阳极tDCS的皮层兴奋作用、VR运动诱导的皮质脊髓促进作用以及VR运动诱导下的皮质抑制减少形成了“中枢-外周-中枢”闭环的干预效果，为脑刺激与VR运动训练相结合以促进脑卒中后恢复的概念提供了支持。Llorens等[22]在常规物理疗法的基础上加入tDCS联合VR治疗，结果显示与单独的传统物理治疗相比，FAM-UE和Wolf运动功能测试（Wolf motor function test，WMFT）显示，tDCS和VR组成的联合干预方法对个体的运动功能产生了更有效的改善，可能与对同侧运动皮层的阳极刺激以及VR训练任务和随后参与物理治疗形成了“中枢-外周-中枢”闭环的干预效果有关。tDCS与VR训练的联合对运动功能改善、患者的良好接受度和对患者提供长期治疗收益的潜力提供支持。研究证明tDCS联合VR训练能促进患者运动功能的恢复，其机制可能与在进行tDCS激活中枢系统时，加入VR訓练可通过外周神经元将兴奋传递至中枢运动皮层使其得到主动激活，并使tDCS对中枢的刺激反馈于外周神经，从而形成“中枢-外周-中枢”闭环刺激，使中枢和外周神经同时得到重塑。当然，目前仍缺乏对脑功能恢复机制的确凿证据，但可以通过核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）对患者脑功能恢复机制进行进一步分析说明。

1.3 重复经颅磁刺激联合虚拟现实训练 重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种是非侵入性脑刺激治疗技术，通过线圈在颅外特定部位产生脉冲磁场作用于颅内，诱导运动皮层的兴奋性变化，起到改善病灶供血，促进皮质神经重构的作用[23-24]。Li等[25]通一项153例患者的试验证明rTMS可以改善脑梗死患者的上肢运动功能。但根据其他研究结果显示，rTMS需要联合其他有效手段以增强对偏瘫患者肢体功能恢复的治疗效果[26-27]。Zheng等[28]通过一项112名受试者参与的试验探究低频重复经颅磁刺激（low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LF-rTMS）联合VR对脑卒中后患者上肢功能的影响，结果显示LF-rTMS联合VR治疗4周后患者FMA-UE和WMFT显著增加，其机制与rTMS对皮层兴奋性的中枢性调节以及VR提供的直接视觉和听觉反馈相结合，起到“中枢-外周-中枢”闭环刺激的效果，从而突破单一治疗对其自身的局限性有关。崔海超等[29]在一项随机对照试验中，对实验组在给予常规康复治疗和VR的基础上给予患者健侧M1区低频rTMS刺激。Brunnstrom分期、FMA-UE评分、改良Barthel指数（modified Barthel index，MBI）以及简易上肢功能评定量表（simple test for evaluating hand function，STEF）比较显示，在常规康复的基础上，rTMS联合VR对脑卒中患者上肢运动功能和日常生活能力有显著的改善作用。其作用机制可能是rTMS对健侧大脑初级运动皮层区的低频刺激促进半球的平衡，VR的视觉听觉反馈下的重复运动训练诱导神经网络重塑，形成一套“中枢-外周-中枢”闭环激活系统，提高脑卒中后的运动功能的恢复。

1.4 重复经颅磁刺激联合神经肌肉电刺激 rTMS是一种非侵入性程序，可改变大脑皮层的兴奋性，调节中枢大脑皮层感觉运动区的功能，同时联合NMES刺激促进外周神经的激活。可能会对患者的运动功能起到更好的作用。Tosun等[30]通过一项随机对照试验，将rTMS与NMES联合干预和单纯rTMS干预进行对比，在FMA-UE等评分结果来看，联合干预组分数的变化>48%，而单一干预组的分数变化仅>40%。并且通过功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，FMRI）观察到联合干预组的患者在运动时患侧半球M1区收到强信号激活，并且通过电信号反馈到佩戴NMES的患侧手，引起外周神经元的去极化，随后引发肌肉收缩，并刺激传入感官神经纤维，作用于中枢皮层。因此，通过“中枢-外周-中枢”闭环激活，使患者的运动皮层的组织变化得到改善。此试验证明了与rTMS相结合的NMES可以用于脑卒中后恢复中度和严重的运动功能中，并且可以作为上肢、手功能恢复训练中的额外疗法。Koyama等[31]对15例脑卒中后手部中度或重度功能障碍的患者进行NMES与rTMS联合干预疗法，通过对每位患者进行NMES与rTMS同时刺激880次，并经过FMA-UE等评估方式进行训练前后的疗效评估。FMA-UE的得分从（23.3±12.4）分增加至（27.6±14.0）分。证明了rTMS与NMES联合干预疗法在卒中后手功能恢复中起到了较好的效果，且单独的NMES和rTMS均不能提供足够的有效性证据。MRI显示通过联合干预训练后患者的M1区得到明显改善，这可能是“中枢-外周-中枢”闭环刺激的效果，rTMS与NMES耦合干预对患者中枢外周的影响的机制还需要进一步研究。NMES+rTMS联合干预疗法在国内外学者的实验中均存在实验样本量小，随访观察的长久度不足等问题，rTMS+NMES的临床实用性需要更多患者和更长时间的随访试验证明。

1.5 脑机接口联合功能性电刺激 FES与脑机接口技术（brain-computer interface，BCI）的集成已经是一个良好发展的趋势，这些设备可以将大脑信号转换为控制命令。其机制是将BCI和FES设备的作用集成用于神经康复，同时给予运动命令刺激以及由FES产生的运动感觉信息（本体感觉和躯体感觉）促进神经系统的变化，从而引起自主运动恢复[32]。Jovanovic等[33]研究BCI-FES应用于偏瘫患者上肢、手功能的恢复的可行性中，通过对左上肢进行BCI-FES训练，随后由FMA-UE等评估手段进行效果验证，发现每项评估分数均显示患者的功能有所提高，并且还提示，综合的BCI-FES干预是作为慢性脑卒中的个体治疗方式的可行手段。在2020年一项代表性荟萃分析中，介绍了BCI-FES应用于大脑恢复层面上的的多种有效性[34]。BCI联合FES的干预措施可能会创造新的途径来生成神经元命令并将其从皮层传输到感兴趣的肌肉，功能性运动的改善与受影响半球的皮质激活增强有关。通过对比多项试验得出：BCI联合FES与单独的FES相比，在产生功能变化和皮质变化方面更有效。这种结合皮层激活和外周刺激的联合干预疗法可能会更好地诱导中枢神經系统的可塑性。持久的皮层重组（神经可塑性）取决于同步下行（自愿运动与下运动神经元）命令的能力和使用FES成功执行预期任务的能力。所以，良好的周围神经刺激对中枢神经起到了促进作用。Miao等[35]进行了一项BCI-FES联合干预与FES单一干预的随机对照试验，通过对比两组的FMA-UE实验指标：联合干预组的FMA-UE得分增加比率50%>对照组的增加比率37.5%;经过12次训练后，联合干预组的平均得分（23.0±11.4）分明显高于单一干预组（21.5±10.0）分。结果表明，基于BCI-FES联合干预的康复训练对脑卒中后上肢、手功能恢复的有效性比单独使用FES训练更好。其机制在于重复的中枢和外周刺激，以特定的刺激间隔传递，对皮质脊髓神经的可塑性起着至关重要的作用。在未来，BCI-FES在临床上的应用以实现连续功能性任务控制（BCI-FET）为目标，同时基于潜在的皮层再器官化自适应地修改神经控制机制，从而实现中枢神经系统的神经可塑性，并最大限度地恢复神经损伤个体的运动功能。

1.6 镜像疗法联合周围神经电刺激 镜像疗法（mirror therapy，MT）已被广泛用作脑卒中患者运动功能康复的有效干预措施并且镜像疗法可以成为慢性脑卒中幸存者提供一种简单且低成本的治疗替代方案。在周围神经电刺激方面已经有许多实验证明使用电刺激可降低短期内肩关节脱位的风险，结合主动收缩能更好地改善大脑神经的可塑性并改善上肢、手部痉挛和运动范围。从改善范围的层面来看，同时应用这两种技术的神经作用机制可以互补，因为镜像疗法需要执行一项简单任务，来诱导更多的神经可塑性，在镜像疗法的同时通过添加由电刺激诱导的感官运动激活可能使干预更加有效。此外，电刺激可以促进对初级感官运动皮层的交感输入的变化;镜像疗法提供的视觉反馈可以更好地刺激感官运动皮层，增加皮质表达[36]。Schick等[37]为33例卒中手功能障碍患者进行双边肌电图（electromyography，EMG）触发多通道电刺激治疗结合镜像疗法的对照试验，结果发现在轻度偏瘫患者中，联合干预的FMA-UE评分更高且手功能恢复程度更好。提示镜像疗法与EMG触发的多通道电刺激相结合，对急性脑卒中后较严重的手功能障碍患者具有积极的治疗意义。根据目前的研究数据，不能排除研究中联合治疗的有益效果是否与镜像错觉有关。因此，需要进一步的随机临床试验研究。

1.7 脑机接口联合机器人手功能辅助训练 BCI联合机器人辅助训练在目前已经成为了诸多学者研究的方向。机器人辅助手部执行高频运动并伴有感觉反馈，已被证明是改善手部功能的重要因素[38]。机器人辅助系统可以输入对预期运动的触觉和本体感觉的反馈。其次，BCI能够提供反馈，通过加强感觉运动回路中的感官方面来接收外周神经的刺激传导促进效能评估[39]，将这二者联合可以恢复动作-感知耦合。但是，越来越多的研究证明，单纯的机器人辅助的手功能训练与常规手功能作业治疗训练相比并没有比较突出的疗效[40-42]。2019年柳叶刀杂志报道了一项具有代表性的研究：研究团队比较了麻省理工学院机器人辅助训练以及基于重复功能任务实践和常规护理的增强上肢治疗（enhanced upper limb therapy，EULT）计划的临床效果，试验完成后使用手臂动作调查测试表（action research arm test，ARAT）等进行评估，结果显示，机器人辅助训练并没有改善上肢及手功能[43]。所以这也为后来BCI联合机器人辅助训练的方法提供了有力建议。Ramos-murguialday等[44]将BCI与机器人辅助手功能训练进行联合干预（干预组），与BCI联合常规物理治疗训练的干预（对照组）进行比较，发现干预组的FMA评分比对照组提高得更多，BCI可用作启动干预，以促进感觉运动皮层网络的兴奋性，从而最大限度地提高后续治疗的效果。此外，BCI系统可用于通过将皮质激活与使用机器人辅助训练驱动中枢神经可塑性的有效反馈配对来促进外周神经的可塑，形成一种闭环的脊髓通路传递模式，从而增加中枢神经系统的可塑性。这也为脑机接口联合机器人辅助训练的有效性提供了有力证据。在未来，需要增加一些控制条件来区分基于BCI的意志训练和纯机器人辅助训练带来的效果。

2 总结

中枢周围联合会比单一的中枢刺激或周围刺激更有效。这种联合治疗方法对单一治疗的局限性进行了补充，效果比较显著，由于CNS与PNS单独治疗方法较多，这也为联合治疗提供了更多的思路。由于对其产生的生理效应还未完全了解，进而存在较多的局限性。第一，代表性试验少，并且试验所选择的样本量也少影响了统计分析，从而可能影响了结果。其次，在试验完成后立即进行了干预后测量，因此无法确定这些干预的持久性。所以，进一步的研究包括需要更多的受试者并对其进行长期跟踪评估，才能更准确地解释结果。总而言之，中枢与外周神经系统的联合治疗可能是上肢运动训练中一种很有前景的附加疗法。需要对更多患者进行更长的随访时间作进一步研究，以确定其在卒中上肢运动康复中的有效性。

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（收稿日期：2021-11-22） （本文编辑：占汇娟）

基金项目：国家自然科學基金面上项目（81971224）;大学生创新创业大赛国家级立项项目（202113902003）

①广州新华学院康复医学系 广东 广州 510520

②中山大学附属第一医院

通信作者：罗炜樑