乳腺癌发生腋窝外三角组织转移特点与影响因素分析

杨子涵 许守平 庞达

乳腺癌是全球最常见的癌症之一。相关研究预测，2021年新发女性乳腺癌病例将占全部女性癌症的30%，死亡病例占15%[1]。乳腺癌发生腋窝淋巴结转移提示较差的生存及预后，根据乳腺癌诊疗指南，腋窝淋巴结清扫术(Axillary lymph node dissection，ALND)是应对腋窝淋巴结转移的标准治疗方式[2]。腋窝淋巴结病理检查可获得准确的淋巴结分期，指导医生选择治疗方案。但ALND术后并发症发病率高且难以根治，因此多位研究者提出降阶腋窝手术的技术，如前哨淋巴结活检术(Sentinel lymph node biopsy，SLNB)、手臂逆向标测技术(Arm reverse mapping，ARM)和即时淋巴管重建技术(Immediate lymphatic reconstruction，ILR)[3-4]。SLNB技术成熟、操作简单且不增加复发风险，被广泛应用于cN0的患者；但尚未有针对cN+和pN+患者的成熟降阶技术。

外三角区域是腋窝外侧的解剖亚区，由腋静脉下缘、肩胛下静脉外侧缘和背阔肌内侧缘构成，外三角区域内包含淋巴结、肋间臂神经、毛细血管。外三角淋巴结属于I组淋巴结，包括部分外侧和肩胛下淋巴结。Cuadrado等[5]通过染色标记发现该区域的淋巴结远离乳腺淋巴循环且接收大部分上臂淋巴回流，由此推测外三角组织不易在乳腺癌转移中受累。因此，保留外三角组织或可成为改良ALND的新突破口。本研究旨在探究影响外三角组织转移的相关因素，筛选可豁免外三角组织切除的人群，探讨保留外三角组织技术的意义。

1 方法

1.1 研究对象

收集2020年9月—2021年6月在哈尔滨医科大学附属肿瘤医院接受ALND的230例女性乳腺癌患者病历资料，入组病历要求包含独立的外三角组织病理情况，病理结果需分为外三角组织情况与腋窝剩余组织情况，收集患者的临床资料，包括年龄、身高、体重、乳腺影像学检测结果、手术方式、新辅助治疗情况、免疫组化情况等。排除腋窝无转移病例30例，排除外三角组织取材过大病例50例，研究最终纳入150例。新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)影响腋窝分期，因此将未接受NAC患者与接受NAC患者分开统计，未接受NAC患者95例，接受NAC患者55例。

1.2 手术方法

SLNB：接受SLNB的患者使用单一蓝染料，术前沿乳晕皮下注射亚甲蓝2 mL，术中切除前哨淋巴结行冰冻病理，若前哨淋巴结阳性则进行ALND。外三角组织清扫术：ALND前进行外三角区域标记，暴露腋窝静脉下缘，找到并标记肩胛下静脉入口，标记肩胛下静脉与背阔肌的交界处，ALND时根据标记保留该组织，ALND后从腋静脉向下用锐器或者电刀清扫外三角组织直至显露整个肩胛下静脉，将完整的外三角组织单独送检病理(图1)。

图1 术中外三角区域解剖Figure 1 Intraoperative outer triangle region anatomyNote：A.The boundary of outer triangle region；B.Outer triangle tissue samples and lymph nodes.

1.3 统计学方法

运用SPSS 26.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料采用Mann-WhitneyU检验，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。采用logistic回归分析影响外三角组织转移的影响因素，多因素logistic回归模型纳入单因素分析阶段P<0.1的因素，采用ROC曲线检验logistic回归模型联合诊断的特异度和敏感度，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 未接受NAC组患者外三角组织特点

未接受NAC的95例患者腋窝总淋巴结中位数为18.0(15.0，22.0)枚，外三角淋巴结中位数为3.0(1.0，5.0)枚，腋窝总淋巴结转移中位数为3.0(1.0，6.0)枚。11例患者无外三角淋巴结(11.58%)，84例有外三角淋巴结(88.42%)，2例患者外三角淋巴结超10枚(2.11%)，82例淋巴结少于10枚(86.32%)。19例患者检出外三角组织转移(20.0%)，1例为脂肪层转移，18例为淋巴结转移。外三角组织转移的患者外三角淋巴结中位数为4.0(3.0，6.0)枚，外三角内有转移的淋巴结中位数为2.0(1.0，3.0)枚。腋窝总转移淋巴结数量和外三角组织转移相关(P<0.001)，cN-患者比cN+患者外三角组织转移率低，但差异无统计学意义(5.3%vs.23.7%，P=0.140)(表1)。

表1 未接受NAC患者外三角组织转移与临床参数的关系Table 1 Relationship between outer triangle tissue metastases and clinical parameters in patients without NAC

2.2 辅助检查与未接受NAC患者外三角组织转移的关系

彩超显示淋巴结尺寸与外三角组织转移相关(P=0.011)。cTⅠ期(原发灶直径≤2cm)和cTⅡ期(2 cm<原发灶直径≤5 cm)患者外三角组织转移率无统计学差异(9.7%vs.24.6%)。原发灶位置不同的患者外三角组织转移率不同，左侧发病患者(16.7%，9/54)比右侧发病患者(24.4%，10/41)外三角组织转移率低，与其他象限相比，肿瘤位于内上象限的患者外三角组织转移率较低(6.2%，1/16)(表1)。

2.3 病理资料与未接受NAC患者外三角组织转移的关系

原发灶含有浸润性微乳头状癌的患者外三角组织转移率较高(41.7%，5/12)。与性激素受体(Hormone receptor，HR)阴性的患者相比，HR阳性的患者外三角组织转移率高(94.7%vs.5.2%)，三阴型乳腺癌患者无外三角组织转移。43例患者选择SLNB，2例外三角组织转移患者前哨淋巴结仅取得1枚，不符合SLNB标准排除统计。切除前哨淋巴结中位数为4.0枚(3.0，5.25)，前哨淋巴结转移中位数为1.0(1.0，2.0)，选择SLNB患者外三角组织转移率为12.2%(5/41)。仅1枚前哨淋巴结转移的患者外三角组织转移率较低(3.8%，1/26，P=0.033)。

2.4 未接受NAC的乳腺癌患者外三角组织转移的影响因素分析

表2显示了单因素和多因素logistic分析影响外三角组织转移的因素，腋下淋巴结尺寸(P=0.009)、pN等级(P<0.001)和浸润性微乳头状癌(P=0.046)是外三角组织转移的影响因素。将单因素分析中P<0.1的因素：平均年龄、淋巴结尺寸、孕激素受体(Progesterone receptor，PR)状态和浸润性微乳头状癌纳入多因素logistic分析，结果显示，平均年龄、淋巴结尺寸和PR状态是外三角组织转移的独立影响因素。根据多因素分析的结果，用预测模型绘制ROC曲线，结果显示如图2，联合诊断曲线下面积(AUC)为0.820(P<0.001)，特异性为77.8%，敏感性为78.7%(表3)。

图2 联合诊断预测模型的ROC曲线Figure 2 The ROC curves for combined diagnosis

表2 未接受NAC患者外三角组织转移的影响因素分析Table 2 Analysis of influenceing factors of outer triangle tissue metastases in patients without NAC

表3 影响因素和联合诊断的ROC分析结果Table 3 ROC analysis result of influence factors and combined diagnosis

2.5 接受NAC患者外三角组织转移率低

接受NAC患者外三角区淋巴结中位数为2.0枚(0.5，3.0)，3例患者有外三角组织转移，发生率为5.5%，比未接受NAC患者的外三角组织转移率(20%)低，NAC是外三角组织转移的影响因素(OR=0.231，95%CI：0.065～0.820，P=0.023)。表4显示接受NAC患者外三角组织转移与临床参数的关系。

表4 接受NAC患者外三角组织转移与临床参数的关系Table 4 Relationship between outer triangle tissue metastases and clinical parameters in patients with NAC

3 讨论

腋窝淋巴结转移是乳腺癌主要的局部扩散方式，因此在乳腺癌手术发展的早期阶段，使用ALND可以很好地控制局部复发，但随着化疗和放射治疗的发展以及患者对生活质量需求的提高，研究者开始探讨清扫全部腋窝组织的利弊[6]。上臂淋巴水肿是ALND造成的难治性并发症，其严重程度与手术方式、肥胖和放疗剂量等有关[7]。虽然理疗、手术等方式可以缓解淋巴水肿，但最有效的治疗方法仍是缩小腋窝手术范围[8]。Classe等[10]提示NAC后部分患者可以用SLNB代替ALND，2007年Thompson等[11]提出的ARM技术可保留参与上臂淋巴循环的淋巴结，2009年Boccardo等[7]提出的ILR技术使用显微手术修复受损淋巴系统，这些方案都有保护腋窝组织的作用，但由于技术难度及手术时长等原因无法全面推广。本研究的外三角区域边界清晰，术中更易识别，具有保留操作简单、学习成本低、不延长手术时间、避免染色剂风险等优点。ARM技术显示的上臂淋巴结多位于腋静脉外侧下缘3～4 cm内，与外三角区域重合[12]。基于ARM技术对上臂淋巴水肿的预防效果，推测保留外三角组织有同样的功效，保留淋巴结间组织还可减轻瘢痕形成，加快恢复。

肋间臂神经是支配腋窝及手臂内侧的感觉神经，受损后会造成永久性感觉迟钝和术后疼痛[13]，通过解剖发现肋间臂神经及分支走行于外三角组织内，因其常穿行在淋巴结间且分支较多，容易被锐器和电刀误伤[14]，虽然可以通过精细解剖保留，但会延长手术时间[15]。保留外三角组织可减少肋间臂神经3～4 cm的暴露长度，降低分支损伤风险、优化保留技术。

在Wischnewsky发表的评估乳腺癌远期复发风险模型的公式中，显示三阴型和Her-2阳性型比HR阳性的Luminal型乳腺癌风险更高(Luminal B Her-2阴性型乳腺癌系数

乳腺癌治疗指南提示腋窝淋巴结清扫10枚以上为有效治疗，部分研究者甚至认为腋窝淋巴结清扫20枚才可将复发风险降到最低[19]。若保留外三角组织必然会减少清扫的腋窝淋巴结总数，因此需对保留外三角组织的复发风险进行讨论。本研究显示，未行NAC、腋窝淋巴结总数在10枚以上的患者中，仅1例患者检出外三角组织转移且腋窝剩余淋巴结阴性，而在外三角组织无转移的病例中，12%的患者腋窝剩余淋巴结小于10枚，但这部分患者的淋巴结总数较低，多在13枚以下。上述结果提示，外三角组织转移与腋窝总淋巴结数量相关，适合保留外三角组织的患者不会因为清扫范围不足而增加复发风险。而接受NAC治疗的患者腋窝淋巴结有病理完全缓解的概率，此类患者豁免外三角组织清扫的可能性更大。

乳腺彩超和乳腺钼靶的精确度不足，无法区分外三角淋巴结，而核磁共振和PET/CT的成像中可识别腋窝外侧淋巴结群[20]，因为价格问题选择后两项检查的患者较少。若术前可用影像学单独评估外三角淋巴结，术中则可以针对可疑淋巴结适当增减手术范围，要实现此目标则需要多中心共同收集病例进行统计分析。

本研究存在一些不足，首先接受NAC组的病例数量少，无法计算接受NAC后外三角组织转移的相关因素。其次没有定义外三角区域的厚度标准，且还需考虑不同人种的血管变异。最后，因为未设置保留外三角组织的观察组，暂无数据证实该技术的安全性。

综上所述，本研究讨论了影响外三角组织转移的因素及影响程度，结果提示淋巴结尺寸、pN分期与外三角组织转移相关，PR状态、淋巴结尺寸是外三角组织转移的独立影响因素。接受NAC患者可免除外三角组织清扫。希望本研究可为未来乳腺癌患者是否需要接受外三角组织清扫提供证据与思路。