1例帕博利珠单抗致免疫相关性肺炎的病例报告及文献复习▲

董芷辛 梁宗锦 姚 菲 严 丹 李春姗 石 玮

(广西中医药大学第一附属医院肿瘤科二病区，南宁市 530000，电子邮箱：jessy.dong@qq.com)

国家癌症中心发布的全国癌症统计数据显示，原发性支气管肺癌的发病率与病死率均位居第一，成为严重威胁国人健康安全的恶性肿瘤[1]。在临床中，超过80%的肺癌患者病理类型为非小细胞肺癌。目前主要采取姑息性治疗晚期非小细胞肺癌患者，旨在尽可能延长患者生存期，提高其生活质量，同时尽量减少化疗、放疗等造成的不良反应。

研究表明，肿瘤细胞能够通过上调免疫检查点相应配体的表达，达到逃避免疫监视的目的[2]。因此，通过阻断免疫检查点蛋白的信号传递来激活免疫细胞的抗肿瘤免疫活性，已经成为癌症治疗的研究热点和抗肿瘤药物研发的主要方向。程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)是一种表达于T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞的免疫检查点，其在多种组织类型的细胞表面表达，包括许多肿瘤细胞和造血细胞。PD-1与程序性死亡蛋白配体(programmed death ligand，PD-L)1和PD-L2相互作用，直接抑制肿瘤细胞的凋亡，并生成阻滞信号，进而抑制T淋巴细胞的增殖与活化，促进效应T淋巴细胞转变成调节性T淋巴细胞，介导肿瘤细胞逃避免疫细胞的杀伤作用。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)是针对性阻断免疫检查点信号通路的一类药物，其能够解除免疫抑制，增强T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别杀伤力。但由于ICI在正常组织和肿瘤组织之间无选择性，其在抗肿瘤的同时也下调了机体对自身抗原的相关耐受性，因此可导致不良反应的发生[3]。

原中国食品药品监督管理总局在2018年批准了PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的上市。PD-1抑制剂所特有的不良反应(即免疫相关不良反应)总体致死率较低，但如果临床医师缺乏足够的认识，仍然会导致致命性不良反应的发生。本文对1例使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗后出现ICI相关性肺炎(ICI-related pneumonitis，ICIP)的肺癌患者的临床资料进行分析，旨在为临床上安全实施抗肿瘤免疫治疗提供一定参考。

1 病例资料

患者男性，72岁，因“左上肢隐痛3个月”于2019年4月3日至我院就诊。患者于2019年1月初出现左上肢持续性隐痛，伴肩部活动受限，症状进行性加重，无恶寒、发热，无咳嗽、咳痰。2019年4月3日至我院行胸部CT平扫，结果显示：(1)左肺上叶肿块影(大小约为3.7 cm×2.5 cm)，考虑可能为周围型肺癌伴纵隔淋巴结转移；(2)左侧肩胛骨、肱骨近端转移瘤；(3)两肺弥漫性间质性病变；(4)肺气肿。随后至外院门诊就诊，辅助检查提示轻度贫血，血钙及白蛋白水平正常，癌胚抗原、糖类抗原125、糖类抗原153、糖类抗原19-9、甲胎蛋白水平均正常，并行第1周期免疫治疗及化疗。随后于2019年5月30日至我科住院治疗。患者既往无慢性咳嗽史，无长期用药史，无吸烟史。入院后行纤维支气管镜，发现左上叶尖后段肿物堵塞，触诊易出血，肿物表面见少量浆性分泌物。纤维支气管镜活检组织病理结果疑诊为肺低分化癌；免疫组化检测结果提示，钙视网膜蛋白(-)，细胞角蛋白(cytokeratin，CK)20(-)，CK5/6(-)，CK7(+++)，细胞增殖标志物Ki-67抗原(+40%)，新天冬氨酸蛋白酶A(+++)，P40(-)，P63(±)，甲状腺转录因子1(+++)，绒毛蛋白(-)，结果符合肺低分化腺癌的特征。2019年4月15日行左锁骨上窝淋巴结(4枚)活检，病理结果提示3枚有癌转移；免疫组化检测结果提示CK(+++)，甲状腺转录因子1(++)，新天冬氨酸蛋白酶A(++)，P63(+)，P40(-)，CK5/6(-)，CDX-2(-)，CK8(+)，绒毛蛋白(-)。病理结果和免疫组化结果提示左锁骨上窝淋巴结病变符合淋巴结转移性低分化腺癌的特点，可能来源于肺。2019年4月19日完善PET/CT检查，结果显示：(1)左肺上叶前段周围型肺癌，合并双侧肺门、纵隔、双侧腋窝、双侧锁骨上下窝及左侧颈部Ⅳ区多发淋巴结转移，左侧肩胛骨转移并累及周围软组织；(2)扫描范围其余部位未见明确的结构及葡萄糖代谢异常。2019年5月2日行肺癌相关基因检测，结果提示ALK、BRAF、EGFR、ERBB2(HER2)、KRAS、MET、RET、ROS1基因均野生型；KRAS第2外显子突变，突变丰度9.0%。2019年5月4日使用抗PD-L1(SP142)兔单克隆抗体试剂在Ventana平台上检测左锁骨上窝淋巴结PD-L1蛋白表达情况，提示肿瘤细胞≥50%，阳性。初步诊断：左肺上叶低分化腺癌并双肺门、纵隔、双腋窝、双锁骨上窝、左颈部淋巴结及左肩胛骨转移(cT2aN3M1b ⅣA期，驱动基因阴性，PD-L1阳性，肿瘤细胞≥50%)。

2 治疗过程

于2019年5月8日起(外院)定期给予患者唑来膦酸(正大天晴药业集团股份有限公司，批号：190423116)抗溶骨治疗(4 mg/次，静脉滴注，每4周给药1次)。2019年5月11日(外院)给予帕博丽珠单抗+培美曲塞+卡铂行第1周期免疫治疗及化疗：帕博利珠单抗(默沙东公司，批号：S001188)200 mg(第1天)，培美曲塞(齐鲁制药有限公司，批号：8L0086B05；剂量按450 mg/m2计算)800 mg(第2天)，卡铂(齐鲁制药有限公司，批号：BB2J9006；血药浓度-时间曲线下面积按4.5计算)500 mg(第2天)。2019年5月30日复查相关指标结果提示中度贫血、低蛋白血症，考虑患者不能耐受化疗，给予改善贫血、纠正低蛋白血症后，在我院于2019年6月13日、2019年7月9日、2019年8月3日分别给予帕博利珠单抗200 mg行第2、第3、第4周期的免疫治疗。2019年8月26日复查CT进行疗效评价，疗效达到部分缓解(部分缓解的定义：靶病灶最长径之和与基线状态比较至少减少30%，至少维持4周)，且贫血及低蛋白血症均较前好转，故考虑患者能耐受单药化疗。于2019年8月29日给予帕博利珠单抗200 mg(第1天)+培美曲塞800 mg(第2天)行第5周期免疫治疗及第2周期化疗。2019年9月23日复查胸部CT提示两肺弥漫性间质性病变较前加重，然而患者无咳嗽、咳痰、气喘症状，考虑1级ICIP。于2019年9月25日给予帕博利珠单抗200 mg(第1天)+培美曲塞800 mg(第2天)行第6周期免疫治疗及第3周期化疗。于2019年9月29日至2019年10月5日给予醋酸泼尼松片(广东华南药业集团有限公司，批号：170501)口服治疗，10 mg/次，1次/d。

2019年10月15日起患者逐渐出现咳嗽、咳白痰，气喘且活动后加重，遂于2020年10月20日再一次入院治疗。查体：双肺呼吸音粗，左肺及右下肺可闻及湿啰音。实验室检查提示中性粒细胞计数10.5×109/L，血红蛋白水平为92 g/L；C反应蛋白水平正常；肝肾功能、心肌酶、甲状腺功能正常；血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭；肺炎支原体及肺炎衣原体抗体均为阴性。痰涂片可见革兰阳性菌(+)，痰找抗酸杆菌阴性。胸部CT提示两肺弥漫性间质性病变较前加重。考虑2级ICIP，暂停帕博利珠单抗治疗，给予氧疗、舒张支气管、稀释痰液等对症治疗，以及头孢地嗪(广州白云山医药集团股份有限公司，批号：190517；2 g/次，每12 h给药1次)+左氧氟沙星(扬子江药业集团有限公司，批号19053021；0.4 g/次，1次/d)经验性抗感染治疗，2019年10月22日给予甲泼尼龙琥珀酸钠(辽宁海思科制药有限公司，批号：20190507；70 mg/次，1次/d)静脉滴注，3 d后患者仍有咳喘，活动后尤甚，但痰培养未培养出致病菌及真菌，考虑3级ICIP，于2019年10月25日至2019年10月27日将甲泼尼龙琥珀酸钠剂量调整为140 mg/次、1次/d。

2019年10月28日复查胸部CT提示两肺弥漫性间质性病变较前加重。复查相关指标提示白细胞及中性粒细胞计数正常，C反应蛋白水平为27.24 ng/L。连续两次痰涂片可见革兰阳性球菌(++)，连续两次痰培养未培养出致病菌及真菌。于2019年10月28日至2019年10月30日将甲泼尼龙琥珀酸钠剂量调整为210 mg/次、1次/d。经药学部会诊后，于2019年10月28日将抗感染方案调整为头孢哌酮钠舒巴坦钠(辉瑞公司，批号A0136；2 g/次，每8 h给药1次)+莫西沙星(成都天台山制药有限公司，批号:11190408；0.4 g/次，1次/d)。2019年10月31日复查胸部CT，提示两肺弥漫性间质性病变，左肺上叶病变较前略增多。建议外购英夫利西单抗治疗，患者家属拒绝。于2019年10月31日至2019年11月2日将甲泼尼龙琥珀酸钠剂量调整为280 mg/次、1次/d，并给予免疫球蛋白(25 g/次，1次/d)治疗，同时予复方磺胺甲恶唑(天津力生制药股份有限公司，批号：1904004；0.48 g/次，2次/d，隔日治疗)预防卡氏肺孢子菌肺炎。经治疗，患者咳嗽、咳痰及气喘症状未再加重，2019年11月3日复查胸部CT提示两肺弥漫性间质性病变，左肺上叶病变较前略吸收。故将甲泼尼龙琥珀酸钠剂量减为140 mg/次、1次/d，维持该用量至2019年11月16日，共治疗2周。2019年11月8日停用莫西沙星，将头孢哌酮钠舒巴坦钠剂量调整为2 g/次、每12 h给药1次，维持用量至2019年11月12日。经治疗，患者咳嗽、咳痰及气喘症状较前好转，期间出现Ⅱ级药物性高血压，给予硝苯地平控释片(拜耳医药保健有限公司，批号：BJ47982；30 mg/次，1次/d)降压治疗。2019年11月17日起，将甲泼尼龙琥珀酸钠每周减量10 mg。2020年1月3日查肺功能，提示中度弥散功能障碍，轻度肺气肿。2020年1月5日起，改用醋酸泼尼松片(75 mg/次，1次/d；剂量等效于甲泼尼龙琥珀酸钠60 mg/d) 口服治疗，嘱患者若咳嗽、气喘症状无加重，则每5天减量5 mg，于2020年1月7日出院。2020年1月15日至2020年1月19日期间，将醋酸泼尼松片减量至65 mg/次、1次/d。

2020年1月18日，患者出现活动后气喘症状加重，咳嗽、咳白痰，且伴呼吸困难，次日入院治疗。查体：满月脸，双肺呼吸音粗，左肺及右下肺可闻及湿啰音。实验室检查提示：白细胞计数12.9×109/L，中性粒细胞百分比91.6%；C反应蛋白水平48.30 mg/L；PaO256.0 mmHg，PaCO232.10 mmHg，pH 7.49;皮质醇(8：00 AM)23.01 μg/dL，皮质醇(4：00 PM)4.01 μg/dL，皮质醇(0：00 AM)6.40 μg/dL；电解质、血糖、肝肾功能、心肌酶、甲状腺功能均未见明显异常。纤维支气管镜肺泡灌洗液未培养出细菌及真菌。胸部CT平扫提示两肺弥漫性间质性病变较前增多。考虑3级ICIP，于2020年1月19日开始予甲泼尼龙琥珀酸钠(140 mg/次，1次/d)治疗2周，同时给予氨茶碱(河南润弘制药股份有限公司，批号：1904161；0.25 g/d，静脉滴注)平喘，头孢哌酮舒巴坦(2 g/次，每8 h给药1次)+左氧氟沙星(0.4 g/次，1次/d)抗感染治疗2周。2020年2月1日复查胸部CT，提示两肺弥漫性间质性病变较前减少。患者治疗期间肺部影像学表现见图1。2020年2月2日起，将甲泼尼龙琥珀酸钠每周减量10 mg，复查肺功能提示轻度弥散功能障碍、轻度肺气肿。2020年3月22日起，改用醋酸泼尼松片(75 mg/次，1次/d)口服治疗，每周减量5 mg。嘱患者不能随意停药，须逐渐减量；建议出院后继续监测血压，出院后7～14 d复查电解质、血压、血糖及肝肾功能，1个月后复查胸部 CT，并建议患者补充钙剂和维生素D3，定时返院行抗溶骨治疗。

图1 患者治疗期间肺部影像学变化情况

3 讨 论

已有临床研究表明，ICI能改善晚期肿瘤患者的预后，延长肿瘤患者总生存时间[4]。临床中应用最为广泛的ICI是PD-1/PD-L1抑制剂，且在实验研究及临床肿瘤治疗中均取得了突破性进展。帕博利珠单抗作为高选择性的人源性IgG4单克隆抗体，能够通过阻断PD-1与PD-L1、PD-L2之间的相互作用，从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，发挥抗肿瘤免疫作用[5]。帕博利珠单抗已被《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2020》[6]推荐用于治疗不可切除或转移性非小细胞肺癌。其一线适应证为：单药治疗PD-L1肿瘤比例评分(tumor proportion score,TPS)≥50%的患者(1A类证据)[7]及PD-L1 TPS为1%～49%的患者(2A类证据)，均为Ⅰ级推荐[8]；联合培美曲塞及铂类治疗非鳞癌(1A类证据)，为Ⅰ级推荐[9]；联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和铂类治疗鳞癌(1A类证据)，为Ⅰ级推荐[10]。

3.1 PD-1/PD-L1抑制剂所致ICIP的发病时间及发病率 ICIP的诊断是排他性诊断，需根据国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应术语使用指南》[11]中的关联性评价方法和诺氏评估量表法，在排除感染性肺炎及肿瘤疾病进展后，最终考虑患者所表现出的症状为ICI所致的ICIP。研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂所致的ICIP发生率约为5%，3级及以上ICIP发生率约为2%[12]。Nishino等[13]的研究显示，PD-1抑制剂导致所有等级ICIP的发生率为10.6%，3级以上的ICIP发生率为4.3%。ICIP主要表现为非特异性的间质性肺炎，多出现在首次使用以帕博利珠单抗为代表的ICI后的0.5～24.3个月，中位发病时间为2.6个月[4]。Naidoo等[14]报告了43 例经 PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者发生ICIP的中位时间为 2.8个月，单药治疗时发生ICIP的中位时间为4.6个月，联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂时发生ICIP的中位时间为2.7个月，较单药治疗出现更早。本病例的ICIP发病时间为用药后4.5个月，稍晚于文献报告的中位发病时间，这可能与该病例在治疗过程中曾停用化疗、单纯使用ICI有关。PD-1/PD-L1抑制剂所致ICIP的常见临床表现有咳嗽、呼吸困难、发热等[15]。本病例ICIP症状表现为不同程度的咳嗽、咳痰、气喘及呼吸困难，与既往研究[16]结果相符。

3.2 PD-1/PD-L1抑制剂所致ICIP的发病机制 PD-1/PD-L1抑制剂主要通过抑制免疫检查点相关蛋白PD-1/PD-L1的表达，从而增强T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤活性。在肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1在免疫反应后期抑制活化的T淋巴细胞，导致T淋巴细胞耗竭，促使肿瘤细胞免疫逃逸[17]。而PD-1/PD-L1抑制剂能够通过阻断免疫检查点相关蛋白的信号传递使T淋巴细胞识别与杀伤肿瘤的功能恢复，尤其CD8+T淋巴细胞，并破坏抑制肿瘤免疫的信号转导通路，从而增强T淋巴细胞的抗肿瘤活性。但是在采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗时，免疫系统的异常激活也会非特异性破坏非肿瘤组织的免疫稳态，从而引起严重的、偏离治疗目标的免疫和炎症反应，即临床上的免疫相关不良反应[18]。

目前，免疫相关不良反应的具体发生机制尚未明确，一般认为与PD-1/PD-L1抑制剂导致患者免疫稳态紊乱有关。非肿瘤组织来源的细胞上也存在大量的免疫检查点相关蛋白，PD-1/PD-L1抑制剂作用于这些细胞后，会导致机体补体激活和炎症水平升高，进而使得T淋巴细胞杀伤正常组织细胞。免疫检查点相关蛋白在维持自身免疫抗原的免疫耐受性中发挥十分重要的作用。动物试验表明，抑制或敲除相应的免疫检查点会使机体淋巴组织增殖、丙种球蛋白在外周循环系统中表达升高，以及多器官的炎症细胞浸润伴大量自身相关抗体形成，导致机体出现类自身免疫性疾病的相关表现[19]。在使用ICI后，T淋巴细胞的负向调节受到限制，大量T淋巴细胞在肿瘤微环境中通过表达各种炎症因子来作用于肿瘤细胞及肿瘤组织，达到杀伤肿瘤的目的[20]。但是由于自身抗原的过分暴露表达，大量自身抗原被肿瘤微环境中的抗原提呈细胞摄取，导致机体对自身抗原产生二次免疫应答，促使T淋巴细胞无差别攻击正常组织，导致机体出现严重的免疫性炎症反应及组织损伤[21]。

3.3 PD-1/PD-L1抑制剂所致ICIP的治疗原则 《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南2019》[22]建议，当患者出现3级以上的ICIP时，应立即使用免疫抑制剂并中止ICI治疗。免疫抑制剂包括糖皮质激素、吗替麦考酚酯及英夫利昔单抗。但是目前相关指南的推荐缺乏前瞻性的临床试验数据支撑，免疫抑制剂的有效性有待进一步明确。根据欧洲肿瘤内科学会发布的相关指南[23]，对不同级别ICIP的治疗管理见表1。

表1 欧洲肿瘤内科学会制定的ICIP治疗管理措施

美国肿瘤学会指南推荐的治疗强度则弱于欧洲肿瘤内科学会指南。例如，对3级以上的ICIP，美国肿瘤学会指南推荐1～2 mg/(kg·d)的甲泼尼龙或泼尼松，整个减量时间为6周以上；而欧洲肿瘤内科学会指南推荐 2～4 mg/(kg·d)甲泼尼龙或泼尼松龙，整个减量时间为8 周以上。有学者报告1例58岁男性肺腺癌患者(既往未接受系统治疗)使用正常剂量的纳武利尤单抗治疗后，发生隐源性机化性肺炎，给予泼尼松1 mg/kg口服后好转，随后泼尼松缓慢减量，至泼尼松停药2周后隐源性机化性肺炎复发，再次给予糖皮质激素0.5 mg/(kg·d)治疗后好转[25]。本病例中，患者出现3级ICIP，给予甲泼尼龙琥珀酸钠治疗，糖皮质激素的减量时间>9周，然而减量期间再次出现3级ICIP表现，增加糖皮质激素的剂量并延长减量时间，此后未再出现ICIP表现。本病例与既往病例报告[24]有相似性，若患者出现ICIP复燃，不排除为糖皮质激素减量过快引起，应重新加量治疗，且再次使用糖皮质激素治疗亦有效。

3.4 PD-1/PD-L1抑制剂致ICIP与抗肿瘤疗效的关系 经化疗联合帕博利珠单抗治疗，本例患者的生存时间超过12个月，从CT图像上可以看出总体疗效评价为部分缓解。有研究显示，ICIP的发生可能与ICI应答的程度密切相关[25]，但尚未有一种临床生物标志物能够证实其中的相关性。目前在临床中，驱动基因阴性的晚期肺癌患者多采用化疗联合ICI的治疗方式，但这一治疗方式是否增加ICIP的发病风险，糖皮质激素治疗ICIP是否对PD-1/PD-L1抑制剂的疗效产生影响，如何最大限度地增加临床获益，减少毒性反应，仍需进一步的临床及实验室研究证实。

3.5 小结 目前，恶性肿瘤的治疗已经进入免疫治疗的新时代。尽管目前ICI的使用为大量肿瘤患者带来了生存获益，但是其相关不良反应也使得患者面临了诸多困难与挑战。尽管目前ICI不良反应的发生率较传统的化疗药物、分子靶向药物更低，且症状更轻，但是临床医师仍然需要关注ICI治疗恶性肿瘤的效果及其不良反应发生机制的研究进展，使患者能够获得更长的治疗获益时间。随着有关ICI用于治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究的大量开展，以及越来越多的ICI上市，患者使用ICI后所出现的不良反应现象越来越多。当患者出现3～4级的罕见严重不良反应时，需要停止免疫治疗，同时给予全身性的免疫抑制疗法和，并保证患者转至相应的专科就诊。因此，临床中应该密切注意患者可能出现的ICI相关不良反应，提高临床中使用ICI的安全性和有效性，以保障患者能够顺利完成治疗周期。