炔雌醇环丙孕酮片联合缩宫素预防药物流产出血的应用效果

郭秋萍 韩杰

药物流产是指用药物终止3个月内的妊娠[1]。药物流产常作为避孕失败导致意外妊娠的补救措施，也用于因孕妇患有疾病不宜继续妊娠、预防先天性畸形或者遗传性疾病需要终止妊娠者。终止妊娠主要方法包括药物流产、钳刮流产和吸宫术[2]。其中药物流产多采用米非司酮配伍米索前列醇，其简单、有效，显著减轻患者痛苦，流产后恢复快，受到妇产科医生青睐[3]。但药物流产出血量多，出血持续时间长，若得不到有效控制会导致阴道感染、贫血及月经失调，甚至出现不孕，严重影响女性身心健康[4]。宫缩乏力是导致产后出血最重要的原因之一，而缩宫素可间接刺激并引起子宫平滑肌收缩，可将收缩力广泛传至子宫全表面，模拟正常分娩时子宫收缩作用，从根本上解决宫缩乏力[5]。有研究报道人工流产术后及时服用口服避孕药能有效降低重复流产率及月经不调、贫血等并发症的发生率[6]。为此，本研究将炔雌醇环丙孕酮片和缩宫素联合用于预防药物流产出血，观察其临床效果。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2018年6月～2019年2月在我院行药物流产终止妊娠患者100例为研究对象，年龄17～49岁，平均（22.1±3.4）岁。按照随机数表法将100例患者分为对照组和观察组。对照组50例，年龄17～46岁，平均（22.3±3.5）岁；观察组50例，年龄18～49岁，平均（21.9±3.6）岁。两组患者年龄、体重、月经周期等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。患者或其直系亲属签署相关知情同意书，本研究通过我院医学伦理委员会审批。

表1 两组患者一般资料比较（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）

组别 年龄（岁） 体重（kg） 月经周期（d） 经期（d） 孕期（周） 孕囊直径（cm） 流产（次）对照组（n=50） 22.3±3.5 50.6±4.5 27.3±2.5 5.5±2.1 6.3±0.5 0.83±0.10 1.8±0.5观察组（n=50） 21.9±3.6 51.1±4.6 28.1±2.3 5.7±2.3 6.2±0.4 0.84±0.09 2.0±0.4 t 0.563 0.487 1.665 0.454 0.327 0.315 2.209 P 0.574 0.612 0.099 0.651 0.781 0.743 0.187

1.2 纳入标准 ①经妇科检查、尿人绒毛膜促性腺激素（HCG）及B超确诊为宫内孕，且妊娠在7周内[7]；②胎儿存在先天性畸形或者遗传性疾病，要求终止妊娠且无各种疾病急性期等禁忌证；③无口服炔雌醇环丙孕酮片及缩宫素禁忌证；④无心肝肾等重要脏器及精神疾患；⑤对口服炔雌醇环丙孕酮片及缩宫素副作用知情并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①急性心肌梗死、急性肝炎等各种疾病的急性期阶段者；②伴阴道炎及宫颈炎等生殖器官炎症或急慢性盆腔炎及性传播疾病者[8]；③伴重度贫血或凝血功能异常者；④无法配合此治疗方案者。

1.4 用药方法 两组患者均采用米非司酮（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20000648，规格10mg×3片×10板/盒）配伍米索前列醇（北京紫竹药业有限公司，国药准字H20000668，规格0.2mg×3片）进行药物流产。采用分次顿服法，即于终止妊娠当天早晚空腹服米非司酮25mg，连服3天，于第4天早上空腹服米索前列醇600μg，注意服药前后禁水2h，并密切观察6h。流产后进行常规护理并口服抗生素1周抗感染，具体服用方法：头孢克肟片（江苏正大清江制药有限公司，国药准字H20061245，0.1g×8片/盒），每次1片；口服甲硝唑片（上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H31020379，0.2g×10片×4板/盒），每次2片，每日3次。

1.4.1 对照组 药物流产后静脉滴注缩宫素（深圳翰宇药业股份有限公司，国药准字H20059993，规格1ml：10U），每次将20U缩宫素加入0.9%氯化钠注射液中行静脉滴注，共计3次，每次间隔24h。

1.4.2 观察组 在对照组基础上加用炔雌醇环丙孕酮片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20065479，规格2mg：0.035mg×21片/盒），流产当天开始口服，每晚1片，连用21天。

1.5 观察指标及检测方法

1.5.1 子宫内膜螺旋动脉血流动力学 采用通用GE彩色多普勒超声诊断仪LOGIQ C9（美国通用电气医疗集团生产），阴道探头频率为5.0MHz。测定药物流产前及药物流产后的子宫内膜螺旋动脉血流动力学相关参数，包括螺旋动脉直径（D）、阻力指数（RI）、收缩期血流峰值速度（PSV）及搏动指数（PI）[9]。

1.5.2 药物流产后出血持续时间及出血量 药物流产后每周复查1次，共复查4次，记录每次出血持续时间及出血量，最后求平均值，分为<7d、7～14d及>14d；注意复查的时间应与月经期间隔5d以上。出血量监测：患者住院或在门诊观察期间，由2名经过培训的护士用弯盘收集可能出现的高峰期出血；出院或门诊观察期之后，用预先称重的纱布压迫止血，用过的卫生巾及纱布均放入收集袋中，密封、防止蒸发，出血量（ml）=纱布、卫生巾的湿重与干重之差（g）×1.050。

1.5.3 尿HCG转阴率及子宫内膜厚度 尿HCG采用酶标免疫单抗体法测定[9]，子宫内膜厚度采用GE彩色多普勒超声诊断仪LOGIQ C9（美国通用电气医疗集团生产）检测。

1.5.4 并发症发生率 记录两组患者药物流产后感染、不全流产及月经失调的发生率。

1.6 统计学方法 采用统计学软件Matlab2009a对数据进行处理，出血量等计量资料采用均数±标准差表示，行t检验；尿HCG转阴率及阴道出血持续各时间段的患者比例等以n（%）表示，采用χ2检验；P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 药物流产后阴道出血持续时间及出血量比较 观察组出血持续时间较对照组短，观察组阴道出血量较对照组少（P<0.05），见表2。

表2 两组患者药物流产后阴道出血持续时间及出血量比较[n（%）]

2.2 药物流产后子宫内膜螺旋动脉血流动力学比较 两组药物流产后子宫内膜螺旋动脉血流动力学参数D及PSV较流产前增加，RI及PI较流产前降低（P<0.05）；观察组药物流产后子宫内膜螺旋动脉血流动力学改善较对照组更为显著（P<0.05），见表3。

表3 两组药物流产后子宫内膜螺旋动脉血流动力学比较（±s）

表3 两组药物流产后子宫内膜螺旋动脉血流动力学比较（±s）

注：与本组流产前比较，aP<0.05；与对照组流产后比较，bP<0.05

组别 D（mm） RI PI PSV（cm/s）对照组（n=50）流产前 17.25±1.21 0.78±0.12 0.78±0.07 10.52±1.08流产后 21.03±0.97a0.63±0.08a0.69±0.03a14.52±1.34a观察组（n=50）流产前 17.31±1.25 0.81±0.14 0.89±0.04 10.47±1.12流产后 24.12±1.12ab0.54±0.07ab0.68±0.05ab16.87±1.31ab

2.3 药物流产后尿HCG转阴率及子宫内膜厚度比较 观察组药物流产后HCG转阴率较对照组高，子宫内膜厚度较对照组厚（P<0.05），见表4。

表4 两组患者药物流产后尿HCG转阴率及子宫内膜厚度比较[n（%）]

2.4 药物流产后并发症发生率比较 观察组药物流产后感染、不全流产及月经失调发生率均较对照组低（P<0.05），见表5。

表5 两组患者并发症发生率比较[n（%）]

3 讨论

近年来，我国选择药物流产的女性越来越趋于年轻化[10]。我国每年流产1 300万人次，是世界上药物流产率最高的国家之一，47.5%的药物流产女性年龄在25岁以下，未婚女性高达49.7%[11]。药物流产能有效达到终止妊娠的目的，但药物流产后会产生月经周期紊乱、子宫内膜损伤等一系列并发症，还会给患者带来不良情绪和一定的心理压力，严重影响身体健康及生活质量[12，13]。尽管米非司酮配伍米索前列醇等药物流产方式与钳刮流产和吸宫术相比，具有减缓患者疼痛、流产后恢复快及终止7周以内妊娠成功率高达95.0%等优势，但是药物流产后出血得不到有效控制会发生感染、贫血及不孕等并发症[14]。

探索出血量少且并发症发生率低的药物流产方法，成为妇产科医务工作者亟需解决的问题。有研究报道[15]，将缩宫素与卡前列素氨丁三醇、米索前列醇联用，对产后出血的治疗有效率达92.73%；另有研究对235例未婚的人流术患者进行分析，发现服用短效避孕药的患者，术后第3周尿HCG转阴率高达98.2%[16]。然而使用缩宫素无法降低重复流产率及短期内再次药物流产率，而炔雌醇环丙孕酮既可用于避孕，又可治疗子宫内膜异位症，并且国内关于炔雌醇环丙孕酮片联合缩宫素用于预防药物流产出血的报道较少，故本研究考虑将二者联合应用，探讨其对预防药物流产出血的价值。

本研究结果显示，单用缩宫素预防出血的患者出血持续时间平均为（8.8±1.2）d，阴道出血量平均为（75.3±5.6）ml，而采用炔雌醇环丙孕酮片联合缩宫素的患者，出血持续时间为（4.5±1.3）d，出血量为（41.4±4.8）ml，差异有统计学意义（P<0.05）。究其原因可能是缩宫素通过与缩宫素受体结合，通过模拟正常分娩时的子宫平滑肌收缩，将收缩力广泛传至整个子宫表面从而阻止子宫出血[17]。炔雌醇环丙孕酮片也称达英-35，是上世纪60年代上市的目前使用最广泛的避孕药之一，该药物中含雌激素和孕激素相关成分，雌激素能够促进子宫肌细胞增生和肥大、子宫内膜腺体和间质增生和修复，使子宫内膜创面尽快得到修复进而减少子宫出血；有学者认为子宫蜕膜绒毛膜脱落速度慢是药物流产后子宫出血的影响因素之一[18]，孕激素在雌激素作用的基础上，使增生期的子宫内膜迅速转化为分泌期，促使内膜迅速脱落，以减少出血持续时间。

子宫内膜螺旋动脉是营养子宫内膜的主要血管，内膜厚度与之密切相关，而且有研究称子宫异常出血患者的血流动力学变化主要表现在子宫内膜螺旋动脉[19]。本研究采用GE彩色多普勒超声诊断仪LOGIQ C9监测患者的子宫内膜螺旋动脉血流动力学，结果显示无论是单用缩宫素还是炔雌醇环丙孕酮片与缩宫素联用，患者药物流产后的子宫内膜螺旋动脉血流动力学均有明显改善，且药物联用患者改善更为显著。尽管缩宫素能够使子宫平滑肌收缩，增加血管阻力，但缩宫素的代谢周期约为12h，药物流产后复查时缩宫素已代谢完全，这时子宫内膜增加血流已达到自我修复；而联用炔雌醇环丙孕酮片的患者，激素加速内膜的修复与增生，并且增加了动脉血流量；而且药物流产后的子宫内膜厚度为（9.7±0.7）mm，大于单用缩宫素患者的（8.4±0.8）mm，与血流动力学改善显著相互佐证。

炔雌醇环丙孕酮片与缩宫素联用不仅能有效减少药物流产后的出血量，还能降低患者药物流产后并发症发生率。药物流产后，联用药物患者的感染、不全流产及月经失调发生率低于单用缩宫素患者。这与联用炔雌醇环丙孕酮片和缩宫素能降低患者药物流产后出血持续时间及出血量密切相关，而且雌激素能刺激阴道上皮细胞增生和角化，增加细胞内的糖原含量，使阴道保持酸性环境，有利于降低感染发生率。

本研究存在不足之处，如样本量小；服用炔雌醇环丙孕酮片时，不能排除米非司酮及米索前列醇对药效的干扰等。

综上所述，炔雌醇环丙孕酮片与缩宫素联合用于预防药物流产出血，效果较好，可有效减少出血持续时间及出血量，降低感染、不全流产及月经失调发生率。