丘脑底核深部脑刺激治疗亨廷顿病1例

栗静李鑫王力群韩彦明武国德

亨廷顿病（Huntington disease，HD）是一种起病隐匿、进展缓慢的常染色体显性遗传病，以舞蹈样症状、智能减退和精神障碍为主要特征[1]。HD治疗目前以对症为主[2-3]，尚无有效延缓病程进展的治疗措施。近年来有研究以苍白球内侧核（globus pallidus internus，GPi）作为治疗靶点进行深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）治疗[4-7]，尚未见到以丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）作为靶点的报告[4]。GPi-DBS术后，患者的舞蹈样症状通常缓解明显，但对肌张力障碍的改善并未得到证实，甚至部分患者出现了运动迟缓等反应[6-8]。对于肌张力障碍及广泛的多动性运动障碍等疾病的DBS治疗中，STN的疗效被认为优于GPi[9-10]。基于此，我们对收治的1例散发型HD患者进行了双侧STN-DBS治疗，取得了较为满意的效果。本文现就该患者的DBS疗效进行总结与分析，以期为HD的DBS靶点选择提供参考依据。

1 临床资料

患者，女，50岁，高中学历，已退休，因“走路不稳伴全身舞蹈样动作1年，加重半年余”入院。患者1年前出现走路不稳、易摔倒，紧张时加剧，伴颜面部不自主运动，躯干及四肢舞蹈样动作，安静、紧张及情绪激动时不自主运动明显，近半年病情逐渐加重，记忆力较前减退，并出现情绪低落、心急心烦等不适。于外院就诊，完善头颅MRI可见颅内多发脱髓鞘，脑萎缩，双侧尾状核缩小，提示HD可能。行基因检测提示HD相关基因IT15 CAG重复序列数为24/63（图1）。明确诊断“HD”，给予氟哌啶醇片（2 mg/次，2次/d）、盐酸多奈哌齐片（5 mg/次，1次/d）及复合维生素B片（2片/次，3次/d）治疗，起初1个月内有效，后效果不佳，故就诊于我院。患者饮食、睡眠差，体质量减轻约5 kg。适龄结婚，育有1子，否认慢性病史及阳性家族史。专科检查：问答部分切题，远近记忆力、理解力粗测下降。四肢肌张力增高。双侧轮替试验不协调，双侧指鼻试验、跟膝胫试验阳性，闭目难立征阳性。共济失调步态。面部肌肉不自主不规则运动，四肢及躯干舞蹈样动作。评估HD统一评定量表（unified Huntington disease rating scale,UHDRS）-运动评分 65分，简易精神状态量表（mini-mental state examination,MMSE）评分20分，汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale,HAMA）评分23分，汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分12分。复查头颅MRI呈全脑萎缩，基底节区以尾状核萎缩更为明显，脑干、小脑萎缩，以中脑较为显著，似“蜂鸟嘴征”改变（图2）。考虑患者临床症状较重，药物治疗短期内有效，随后疗效不佳，故经患者及家属知情同意并签署手术知情同意书后，对患者行双侧STNDBS治疗。

患者术前头颅轴位CT检查无明显异常（图3A）。手术当天患者于局麻下安装立体定向头架，经宝石CT薄层扫描后，将患者术前MRI数据与宝石CT图像融合，计算双侧STN靶点位置坐标：左侧（X:114，Y:101.5，Z:115，Ring:62°，Arc:100°），右侧（X:82，Y:101.5，Z:115，Ring:62°，Arc:79°），设置穿刺路径，避开血管。将立体定向头架固定于手术床。插管全麻，常规消毒铺巾，安装立体定向头架弧弓及微推进器装置，依靶点坐标确定穿刺道在头皮位置，局麻下以穿刺点做两个马蹄形皮瓣，大小均为3 cm×4 cm左右，分别全层切开头皮，于穿刺点中心颅骨钻孔（14 mm），电极烧灼硬膜。先于左侧骨孔放置基环，立体定向头架按植入靶点参数指导下植入电极套管，在神经电生理监测下植入刺激电极（型号：3389S，美国美敦力公司）并固定，接临时刺激导线，固定于头皮。右侧植入电极过程同左侧。经测试刺激器连接无误，电阻正常。术后行头颅CT检查确认靶点电极位置选择准确（图3B），并完成与术前头颅MRI图像的融合，确认电极植入STN。消毒覆盖敷料。5 d后患者气管插管全麻成功后，打开双侧骨窗中心点为中心的马蹄形皮瓣，于右侧耳缘上方设计一长约4 cm、锁骨下一长约6 cm横行皮肤切口，逐层切开皮肤，通条贯通，将PC神经刺激器（美国美敦力公司）植入至锁骨下皮下，经测试刺激器连接无误后逐层缝合头部及锁骨下皮肤切口，消毒覆盖敷料。术后2 d给予患者体外临时刺激，发现其症状略有缓解，UHDRS-运动评分62分。同时予以艾地苯醌片（30 mg/次，3次/d）改善认知治疗，合并焦虑抑郁情绪，予以乌灵胶囊（0.99 g/次，3次/d）调节情绪治疗。

术后2周开机，患者舞蹈样症状部分缓解，走路不稳减轻，情绪稍显稳定，评估UHDRS-运动评分52分，MMSE评分20分，HAMA评分20分，HAMD评分11分。术后半年程控，调整刺激参数，患者不自主运动症状控制良好，四肢肌张力改善，认知及情绪异常好转，上述评分分别为34分、22分、16分、8分。术后1年程控，再次调整刺激参数，患者面部不自主运动、四肢及躯干舞蹈样动作均明显减轻，行走平稳，记忆力有所改善，情绪反应及睡眠良好，上述评分分别为21分、25分、10分、5分。目前仍在不断调试中，药物治疗方案同前。

2 讨论

HD至今尚无有效治疗手段，多以药物对症为主[2-3]。该患者为中老年女性，虽病程较短，但临床症状突出，短期内药物治疗有效，1个月后病情反复。对于难治性HD患者，或经过有效药物治疗后仍有可能出现瘫痪的HD患者，DBS可作为一种治疗选择[11]，尤其适用于舞蹈样症状突出的患者[12]。DBS通过神经刺激器持续性释放高频电信号至刺激电极，刺激靶核团，纠正由病变引起的神经核团异常放电，从而改变皮质-基底节-丘脑-皮质反馈环路控制症状[13]。DBS技术最早被用于帕金森病的治疗，目前其适应证主要包括特发性震颤、肌张力障碍、难治性癫痫、强迫症、抑郁症等神经精神疾病[14-15]。

DBS在HD中的应用仍处于探索阶段，有效靶点尚未确定。现有研究多以GPi作为治疗靶点，术后随访发现，患者的舞蹈症状控制良好，但对认知功能及肌张力障碍的改善尚存在争议[6-8]。目前，没有文献报道STN可以作为HD的有效靶点进行治疗[4]。然而，在肌张力障碍的DBS治疗中，STN靶点的疗效被认为优于GPi[9]。此外，TAI等[10]的研究发现对于广泛的多动性运动障碍，通过DBS电极应用超极化电流进入STN可能是一种有效的治疗手段。因此，我们对该患者尝试性地选择双侧STN作为靶点进行DBS治疗，术后定期评估UHDRS量表，发现患者的运动症状控制良好，且肌张力障碍明显改善。

运动功能的调控依赖于基底神经节信息的输出调控，在其信息的整合和处理过程中有以下通路参与：①“直接”通路，即初级运动皮质/前运动区/躯体感觉区-纹状体壳核-GPi/黑质网状部通路；②“间接”通路，即初级运动皮质/前运动区/躯体感觉区-纹状体壳核-苍白球外侧部-STN运动区-GPi/黑质网状部通路；③“超直接”通路，即皮质-STNGPi/黑质网状部通路[16]。其中，“直接”通路对皮质产生兴奋作用，“间接”和“超直接”通路对皮质产生抑制作用，他们最终通过对GPi/黑质网状部神经元兴奋性的调控实现运动调节作用。在解剖结构上，这三条通路均与STN相连，与纹状体相比，激活STN可对GPi/黑质网状部甚至更广泛区域产生作用，引起皮质兴奋性的广泛抑制[17-18]，进而有效地控制运动症状。因此，该患者得以收获较为满意的手术效果，舞蹈样症状和肌张力障碍同步改善。此外，至今尚无研究证实DBS治疗可减轻HD患者的认知及精神障碍，鉴于该患者记忆力下降明显，焦虑抑郁情绪突出，故在术后配合改善认知及情绪调节药物对症治疗，总体病情控制良好。

综上所述，HD治疗方法有限，除药物对症外，对难治性患者可采用DBS治疗。目前，DBS治疗HD安全性已确立，但仍需密切关注其可能带来的不良反应，实际工作中应严格把握适应证，将来STN很有可能成为HD运动“制动”的重要靶点之一。同时，期待更多大样本研究对HD的DBS治疗进行探索和验证。