高尿酸血症与血脂异常诊治进展

陆慧芳 陈辉

摘要：高尿酸血症及高脂血症均为代谢异常的表现，已有多项研究提示两者具有相关性。总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平与血尿酸水平呈正相关，而高密度脂蛋白胆固醇水平与之呈负相关。尿酸水平的升高可能是过度摄食行为和脂肪储存的信号。高甘油三酯水平则可通过激活嘌呤降解途径增加尿酸生成。基于高尿酸血症和高脂血症与心血管疾病的相关性，积极开展饮食和药物干预非常重要。

关键词：血脂异常，高尿酸血症，心血管风险，流行病学，治疗策略

《中国心血管病报告2018》[1]指出，中国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。推算心血管疾病现患人数达2.9亿，心血管病死亡率仍居首位，高于肿瘤及其他疾病，占居民疾病死亡构成的40%以上。高尿酸血癥和高脂血症都是心血管疾病的明确危险因素[1～3]，随着居民生活方式的改善，其发生率居高不下。两者均为代谢异常的表现，近年有多项研究深入剖析了两者的相关性，发现致病机制并进行合理干预，有助于降低患者心血管疾病风险，改善预后，无疑具有重要的公共卫生意义。本文将分析中国高尿酸血症与血脂异常相关性研究的最新证据，并对相关进展进行综述。

1.高尿酸血症伴血脂异常流行病学数据

高尿酸血症在不同种族患病率为2.6～36%，荟萃分析显示中国高尿酸血症的总体患病率为13.3%[4]。2012年的调查显示，中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%，高胆固醇血症患病率为4.9%[5]。胆固醇水平升高是冠心病死亡率增加的首位原因，占77%[6]，亟待关注。高尿酸血症和血脂异常都是代谢异常的表现，近年来有学者对两者的相关性进行了研究。

1.1血脂升高对高尿酸血症发病率的影响 如新疆的一项大型研究[7]提示，高尿酸血症总体患病率为9.1%，汉族（15.4%）、维吾尔族（4.6%）和哈萨克族（5.5%）患病率有所不同，随着甘油三酯和胆固醇水平的升高，受试者高尿酸血症风险也显著升高。青岛的一项研究[8]提示，在男性和女性中，较高的甘油三酯和胆固醇水平均与高尿酸血症患病率显著升高相关，即使血脂仅为临界升高，高尿酸血症风险也会升高。对于不同血脂谱对尿酸的影响，多项研究[9，10]提示，总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平与血尿酸水平呈正相关，而高密度脂蛋白胆固醇水平与之呈负相关。

1.2尿酸升高对血脂异常发病率的影响一项纳入17项研究的荟萃分析[11]证实，中国人群高尿酸血症和血脂异常的患病率分别为9.25%和20.44%，高尿酸血症患者血脂异常患病率显著高于无高尿酸血症者（34.42%对19.01%），两者的相关性在男性及50岁以上女性中更显著，推测可能与高雌激素水平可能促进尿酸排泄，使得尿酸水平降低[12]有关。

2.高尿酸血症伴血脂异常发病机制分析

高尿酸血症是一种复杂的代谢疾病，具有许多危险因素，生活方式及基因多态性均对发病风险有影响。血脂异常涵盖包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高低密度脂蛋白胆固醇血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症在内的多种血脂谱紊乱。高甘油三酯血症是高尿酸血症的最常见危险因素[10]，其他血脂谱异常对尿酸水平也有影响。

2.1尿酸对血脂水平的影响 动物试验[13]提示，膀胱尿液中尿酸水平的升高可能是过度摄食行为和脂肪储存的信号，其对膀胱黏膜的作用还会通过果糖诱导途径升高甘油三酸酯和总胆固醇水平。果糖激酶将果糖快速磷酸化，触发嘌呤降解途径刺激甘油三酯合成。此外，高尿酸血症患者更容易发展为脂肪肝，继之出现甘油三酯和总胆固醇升高[8]。高尿酸水平还可通过增加单核细胞趋化蛋白和减少脂联素的产生而影响脂肪细胞，从而促进胰岛素抵抗和炎症[13，14]。

2.2血脂对尿酸水平的影响甘油三酯的增加导致游离脂肪酸产生增加，生成的一磷酸腺苷（AMP）通过激活AMP脱氨酶进入嘌呤降解途径，从而导致嘌呤代谢的终产物——尿酸生成增加[15，16]。

以上机制都提示，尿酸和血脂代谢的相互作用是双向且复杂的，尿酸代谢和脂质代谢之间的常见细胞信号通路尚有待进一步研究。

3.高尿酸血症伴血脂异常治疗进展

目前证据提示，高尿酸血症可能预示着不利的血脂情况，最常见的是甘油三酯和胆固醇水平升高。基于两者对心血管疾病的影响，对于血脂异常合并高尿酸血症的患者，需要进行更积极全面的干预。

3.1生活方式干预包括饮食控制在内的生活方式干预是高尿酸血症和高脂血症的治疗基石。建议高胆固醇血症患者饱和脂肪酸摄入量应小于总能量的7%，反式脂肪酸摄入量应小于总能量的1%[5]。高甘油三酯血症患者更应尽可能减少每日摄入脂肪总量，每日烹调油应少于30克。鉴于高甘油三酯血症与高尿酸血症的明确关系，建议高尿酸血症患者限制酒精及高嘌呤、高果糖饮食的摄入，适量饮水，不推荐也不限制豆制品（如豆腐）的摄入[17]。摄入维生素C和乳制品可能降低血清尿酸水平[18～20]，因此鼓励患者摄入奶制品和新鲜蔬菜。

3.2药物治疗药物选择方面，除考虑患者临床因素外，还需要考虑药物对两种疾病的影响。

3.2.1降脂药物对尿酸的影响。

非诺贝特除降低甘油三酯外，还可通过抑制尿酸转运蛋白-1（uric acid transporters1，URAT1）抑制肾近端小管重吸收尿酸，促进肾脏尿酸排泄从而降低尿酸水平[21，22]，是合并高尿酸血症的高甘油三酯血症患者优选。

对于高胆固醇血症患者，曾有研究提示阿托伐他汀和辛伐他汀可降低血清尿酸水平[23]，但更多研究提示，仅阿托伐他汀钙可通过促进肾脏尿酸排泄发挥降尿酸作用[24，25]，因此推荐合并高胆固醇血症的高尿酸血症患者首选阿托伐他汀[17]。除此之外，尚没有其他他汀可以影响尿酸水平的报道。

作为已近退出历史舞台的调脂药物，应注意应用烟酸时的尿酸升高风险，高尿酸血症患者应尽可能避免应用。

依折麥布是新上市的一类降脂药物，通过抑制胆固醇吸收发挥作用，有研究[26]指出其与辛伐他汀具有协同降低尿酸的作用，但仅为小样本报道，且具体作用机制尚不明确，有待进一步研究。另一类新上市的降脂药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂上市时间尚短，对尿酸的影响同样有待进一步研究。

3.2.2降尿酸药物对血脂水平的影响。有研究[27]提示抑制尿酸生成的非布司他可以通过特异性阻止与底物结合抑制黄嘌呤氧化酶（XO）活性，从而在降低尿酸的同时降低血脂。但未发现同类药物别嘌呤醇和促尿酸排放药物苯溴马隆具有类似的作用。所以非布司他应是高尿酸血症合并血脂异常患者优选的降尿酸药物。

参考文献：

[1]中国心血管病报告编写组.《中国心血管病报告2018》概要.中国循环杂志， 2019，34（3）： 209-220.

[2]Tai S， Li X， Zhu Z， et al. Hyperuricemia Is a Risk Factor for One-Year Overall Survival in Elderly Female Patients With Acute Coronary Syndrome. Cardiovasc Ther， 2020， 2020： 2615147.

[3]Huang G， Xu J， Zhang T， et al. Hyperuricemia Is Associated With Metabolic Syndrome in the Community Very Elderly in Chengdu. Sci Rep， 2020， 10（1）： 8678.

[4]Liu R，Han C， Wu D， et al. Prevalence of Hyperuricemia and Gout in Mainland China From 2000 to 2014： A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res Int， 2015， 2015： 762820.

[5]中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会，中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）。中华全科医师杂志，2017，16（1）：15-35.

[6]中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会全科医学分会， 等. 血脂异常基层诊疗指南（2019年）. 中华全科医师杂志， 2019， 18（5）： 406‐416.

[7]Liu F， Du GL， Song N， et al. Hyperuricemia and Its Association With Adiposity and Dyslipidemia in Northwest China： Results From Cardiovascular Risk Survey in Xinjiang （CRS 2008-2012）. Lipids Health Dis， 2020， 19（1）： 58.

[8]Cui N， Cui J， Sun J， et al. Triglycerides and Total Cholesterol Concentrations in Association With Hyperuricemia in Chinese Adults in Qingdao， China. Risk Manag Healthc Policy， 2020， 13： 165-173.

[9]Son M， Seo JK， Yang S. Association between dyslipidemia and serum uric acid levels in Korean adults： Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2016-2017. PLoS One， 2020， 15（2）： e0228684.

[10]Ali N， Rahman S， Islam S， et al. The Relationship Between Serum Uric Acid and Lipid Profile in Bangladeshi Adults. BMC Cardiovasc Disord， 2019， 19（1）： 42.

[11]Chen SH， Yang H， Chen YS， et al. Association between serum uric acid levels and dyslipidemia in Chinese adults： A cross-sectional study and further meta-analysis. Medicine （Baltimore）， 2020， 99（11）： e19088.

[12]Hou YL，Yang XL，Wang CX，et al. Hypertriglyceridemia and Hyperuricemia： A Retrospective Study of Urban Residents. Lipids Health Dis， 2019， 18（1）： 81.

[13]Baldwin W， McRae S， Marek G， et al. Hyperuricemia as a mediator of the proinflammatory endocrine imbalance in the adipose tissue in a murine model of the metabolic syndrome. Diabetes， 2011， 60（4）： 1258-1269.

[14]Sartipy P， Loskutoff DJ. Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci. 2003;100：7265 –7270.

[15]Balasubramanian T. Uric acid or 1-methyl uric acid in the urinary bladder increases serum glucose， insulin， true triglyceride， and total cholesterol levels in Wistar rats. Scientific World Journal， 2003， 3： 930–936.

[16]Lanaspa MA， Sanchez-Lozada LG， Choi YJ， et al. Uric acid induces hepatic steatosis by generation of mitochondrial oxidative stress： potential role in fructose-dependent and -independent fatty liver. J Biol Chem. 2012;287（48）：40732–40744.

[17]中华医学会内分泌学分会.中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）.中华内分泌代谢杂志， 2020， 36（1）： 1-13.

[18]Nakanishi N， Tatara K， Nakamura K， et al. Risk factors for the incidence of hyperuricaemia： a 6-year longitudinal study of middle-aged Japanese men. Int J Epidemiol， 1999， 28： 888-893.

[19]Hu J， Peng C， Li J， et al. Serum bisphenol A is an independent risk factor of hyperuricemia： a 6-year prospective study. Semin Arthritis Rheum. 2019; 48（4）： 644-648.

[20]Makinouchi T， Sakata K， Oishi M， et al. Benchmark dose of alcohol consumption for development of hyperuricemia in Japanese male workers： an 8-year cohort study. Alcohol， 2016， 56： 9-14.

[21]Derosa G， Maffioli P， Sahebkar A， et al. Plasma Uric Acid Concentrations Are Reduced by Fenofibrate： A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. Pharmacol Res， 2015， 102： 63-70.

[22]Jung JY， Choi Y， Suh CH， et al. Effect of fenofibrate on uric acid level in patients with gout. Sci Rep， 2018， 8（1）： 16767.

[23]Derosa G， Maffioli P， Reiner Z， et al. Impact of Statin Therapy on Plasma Uric Acid Concentrations： A Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs， 2016， 76（9）：947-956.

[24]Lee SJ， Terkeltaub RA， et al. New Developments in Clinically Relevant Mechanisms and Treatment of Hyperuricemia. Curr Rheumatol Rep， 2006， 8（3）： 224-230.

[25]Milionis HJ， Kakafika AI， Tsouli SG， et al. Effects of statin treatment on uric acid homeostasis in patients with primary hyperlipidemia. Am Heart J， 2004; 148（4）：635-640.

[26]劉雅琴， 欧柏青. 依折麦布联合辛伐他汀对急性冠脉综合征炎性指标及尿酸的影响. 中国循证心血管医学杂志， 2012， 04（001）：43-45.

[27]张进，刘涛，姜振宇，等.痛风患者血尿酸与血脂水平的关系及非布司他的降脂作用.吉林大学学报（医学版）， 2015， 41（5）： 1018-1022.