基于CiteSpace的慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压研究的可视化分析

郑青秀 叶威

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持续的呼吸系统症状和气流阻塞为特征的一种常见的呼吸系统性疾病[1]。据统计，40岁以上的成年人患病率为 9%～10%，给公共卫生系统带来巨大的经济负担[2]。COPD疾病进程中由于长期低氧、肺血管减少进而引起肺血管收缩，容易处于高凝状态、形成血栓，最终形成肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）[3]，若控制不好甚至会导致肺源性心脏病（pulmonary heart disease，PHD）的发生，PH是一种以肺血管压力进行性增高的心肺疾病，是COPD最常见的合并症[4]。在一项对COPD患者长达8～12年的随访中，约有1/4患者最终发展为PHD，而PH被认为是COPD发展成PHD的中心环节[5]。该研究采用CiteSpace软件对2005年至2021年COPD合并PH的文献进行可视化分析，探讨COPD合并PH的研究热点、发展趋势与前沿动态，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以Web of Science（WOS）数据库为检索库，检索式：[（chronic obstructive pulmonary disease OR chronic obstructive lung disease OR chronic obstructive pulmonary diseases OR chronic obstructive airway disease OR chronic airflow obstructions）AND（pulmonary arterial hypertension OR arterial hypertension，pulmonary OR hypertension，pulmonary arterial）] ；文献类型：（Article）；索引=All；时间跨度=2005～2021；检索日期：2021年11月27日；检索获取COPD合并PH的文献共833篇。1.2 研究方法 将所有检索到的文献以纯文本格式导出，通过CiteSpace V.5.8.R3软件进行机构、国家、期刊、共被引文献及关键词的可视化分析，进一步探讨COPD合并PH的研究过程、现状、热点及发展趋势。CiteSpace V.5.8.R3软件选项设置如下：Timespan：2005-2021（Slice Length=1）；selection Criteria：Top 50 per slice。

2 结果

2.1 不同年份文献发表数量 2005年COPD合并PH的研究相对较少，之后呈缓慢上升趋势；2005至2011年处于不温不火期；2011年开始出现第1个快速增长阶段；2012年的发文迎来第1个小高峰；2013至2018年发文量增长迅速，一直处于较高的热点，说明这个时期COPD合并PH相关话题受到持续关注；2019年的关注度有下滑趋势，但在2020年又有所回升。见图1。

图1 COPD合并PH文献发表时间分布

2.2 国家与机构分布 （1）发文量排名前4的国家有美国（178篇）、德国（52篇）、俄罗斯（52篇）、土耳其（28篇），见图2（N=72，E=301）。中心性排名见表1，排名依次为比利时（0.25）、瑞士（0.18）、英国（0.15）、美国（0.13）、西班牙（0.13）。结合发文量和中心性排名来看，美国、欧洲国家是研究的中坚力量，国家间的存在紧密的合作关系，处于世界一流水平。（2）发文量排名前5的机构是巴塞罗那大学（15篇）、科罗拉多大学（11篇）、布莱根妇女医院（10篇）、克利夫兰诊所（10篇）、哈佛大学（7篇），见图3（N=419，E=496）。中心性排名，见表2，排名前7位依次为布莱根妇女医院（0.07）、巴塞罗那大学（0.04）、国家卫生研究所（0.03）、梅奥诊所（0.03）、巴黎萨克雷大学（0.03）、都柏林大学（0.03）、巴黎电信学院（0.03），这些机构主要分布于美国、法国等国家。

图2 WOS数据库COPD合并PH国家/地区文献共现图谱

表1 WOS数据库COPD合并PH国家/地区中心性TOP10

图3 WOS数据库COPD合并PH机构文献量图谱

表2 WOS数据库COPD合并PH机构中心性TOP11

2.3 期刊共被引 以期刊为网络节点进行分析，生成N=563、E=3,307的期刊被引图谱（见图4）。《AM J RESP CRIT CARE》、《EUR RESPIR J》、《NEW ENGL J MED》、《CIRCULATION》是被引频率排名前列的杂志，分别是呼吸系统、心血管系统等领域顶级杂志，为此次COPD合并PH研究的重要参考期刊，刊登的文章在该领域具有一定的影响力。

图4 WOS数据库COPD合并PH期刊共被引图谱

2.4 文献共被引 由CiteSpace分析得到2005年至2021年COPD合并PH研究领域的文献共被引可视化图谱（见图5），N=678，E=1,832。COPD合并PH被引中心性排名前10位的文献，见表3。GALE N参与编撰2015年ESC/ERC肺动脉高压诊断与治疗指南，侧重肺动脉高压的临床特点、相关问题、最新的治疗策略及决策建议，是该领域的标杆[7]。CHAOUAT等在2005年研究发现，轻度至中度的气道阻塞、严重的低氧血症、低碳酸血症和较差的一氧化碳扩散能力是COPD患者合并严重的PH[8]。BLANCO I、DERNAIKA T A等分别评价了西地那非、伊前列腺素等药物在COPD合并PH中的价值[9-11]。NATHAN S D将COPD合并PH的诊断、治疗、最新的发展等进行了详实的论述[12]。

图5 WOS数据库COPD合并PH文献共被引图谱

表3 WOS数据库COPD合并PH文献被引中心性排名TOP10

2.5 关键词分析 出现频次排名前20的关键词有慢性阻塞性肺疾病、动脉压力、死亡率、风险、诊断、流行、管理、心衰、气体交换、压力、风险因素、生存、关联、肺气肿、指南、肺部疾病、炎症、血流动力学、功能紊乱、西地那非、治疗、生活质量、外科医师、纤维化。见图6。

图6 WOS数据库COPD合并PH高频关键词共现图谱

2.6 突现性关键词 运用CiteSpace的关键词共现的基础上选择功能面板上“Burstterms”获得关键词突现词，持续4年以上的关键词有慢性阻塞性肺疾病患者、诊断、预防、管理、流行、共病。见图7。

图7 WOS数据库COPD合并PH突现性关键词TOP14信息图

2.7 关键词的时间线分布情况 通过对关键词进行聚类分析，选择对数似然函数率（LLR）算法，生成10个明显聚类的标签，在关键词聚类的基础上用CiteSpace的Timeline View功能得到聚类时间线，能够展示每一聚类中包含的具体关键词以及时间节点、国外在该领域的演变过程[6]。关键词聚类大致分为两种类型：呼吸系统（#0、#1、#5等）、心血管系统（#3、#6、#7等）。尽管上述研究领域的持续时间各有不同，但是COPD合并PH的研究主要围绕着心肺血管。见图8。

图8 WOS数据库COPD合并PH关键词时间线图谱

2.8 关键词时区图 运行CiteSpace 在关键词共现基础上选择Timezone View以生成关键词时区图（见图9）。该领域的发展从早期对COPD合并PH的初步认知逐步转向诊断、治疗、病理变化。

图9 WOS数据库COPD合并PH关键词共被引时区图谱

3 讨论

COPD合并PH的论文数量贡献，美国占主要地位，以178篇文献占据近16年全部发文量的22%，德国以58篇文献占近16年全部论文的7.0%，与前者的发文量存在着不小的差距。论文中心性排名前五位分别是比利时、瑞士、英国、西班牙、美国。从综合发文量和中心性来看，美国在该领域占据主导地位。值得注意的是，尽管比利时发文仅有15篇，但是中心性位居第1，在该领域的影响力较强。发文机构中发文量排名前5的有4家来自于美国，其中巴塞罗那大学以15篇占据第1位，其后为科罗拉多大学、布莱根妇女医院、克利夫兰诊所、哈佛大学，而哈佛大学的发文量虽排第5位，但中心性排第17位，影响力略显不足。从被引文献及期刊来看，《AM J RESP CRIT CARE》在相关领域具有深远的影响力（高达21.405），刊登了许多高质量文献。

关键词是文章核心的浓缩和提炼，出现的频次可以反映该主题的热度[13]，再结合关键词共现及聚类分析来看，COPD合并PH主要聚焦于慢性阻塞性肺疾病、肺血管、右心功能。肺血管重塑是COPD合并PH的主要病理生理改变，核心是肺动脉平滑肌细胞过度增殖和凋亡受阻，导致血管壁增厚、弹性降低、管腔狭窄、血管阻力增加，进而发展为PH，最终导致心室重塑和右心功能衰竭[14-15]。突现性关键词是一段时间内出现频次较高的词，在一定程度上能够反映学科的发展趋势[13]。COPD合并PH主要经历了两大阶段，早期的研究以“诊断”“COPD患者”“肺部疾病”“西地那非”“波生坦”为主，偏向于诊断和治疗的研究。BOECK等[16]对16例COPD合并PH患者进行了一项随机对照试验，分别使用低剂量的伊洛前列腺素、高剂量的伊洛前列腺素和安慰剂处理三组研究对象，发现伊洛前列腺素不能改善轻中度COPD合并PH患者的运动能力。BLANCO等[9]研究发现，在损伤血氧饱和度的情况下口服使用西地那非，能够改善静息状态和运动状态下的COPD合并PH患者的肺血流动力，同时强调使用西地那非期间应严格监测血气分析。近年来的研究方向转为“管理”“预防”“避免”“危险因素”，侧重于疾病的综合管理。SAMARE等[17]研究发现，缺氧、呼吸不足与代偿性代谢性碱中毒、红细胞增多症、左心室功能障碍、消瘦、恶病质是COPD合并重度PH的独立危险因素。GUO等[18]发现肺动脉平滑肌细胞中NOX4的丰度和活性氧通过诱导转化生长因子-β的生成，进而导致COPD患者肺动脉重塑，导致疾病恶化。PULM等[19]发现，COPD合并PH的病理改变不仅局限于动脉病变，而且存在肺静脉重塑的病变形式，静脉重塑与血流动力学严重程度存在相关性。HUANG等[20]发现，血浆中miR-210升高可作为COPD诱导PH发生的潜在诊断标志物。ZUO等[21]发现，包括中性粒细胞与淋巴细胞比率、血小板与淋巴细胞比率和全身免疫炎症指数在内的炎症指标均有助于预测COPD患者发生PH的可能，氧化应激反应被认为与慢性肺病导致的PH相关。近年来逐渐聚焦分析COPD合并PH的危险因素，分子角度研究COPD合并PH的病理机制以及鉴定出COPD合并PH的诊断标志物等，为未来新的疗法奠定基础。

COPD合并PH的发病机制较为复杂，长期低氧条件使机体产生保护机制，增加平滑肌细胞的Ca2+通透性，细胞收缩-偶联增强，收缩肺血管，使得更多血液输送至高通气血管，维持肺通气-血流灌注平衡，保证氧气的供应[22]。低氧作为一种信号，通过各种通路促进多种细胞因子的释放，如缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）、有丝分裂因子等，使得平滑肌细胞开始不断增殖，引起肺血管重塑[23]。HIF为一种对低氧特别敏感的调控核转录活血核蛋白，通过与内皮素（endothelin，ET）特异性基因位点结合，促使血管内皮分泌ET-1作用于血管平滑肌细胞上的受体而引起PH[24]。近来有研究发现，轻度COPD患者的肺动脉已有炎症细胞浸润样改变。炎症细胞在肺动脉高压形成过程中发挥着重要作用，其在气管、肺血管、肺实质中游走的同时释放多种细胞因子和趋化因子，如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-21（interleukin-21，IL-21）、血源性生长因子、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等，不断地破坏正常肺组织，促进平滑肌细胞大量增殖，加快肺血管重构、气道阻塞[24]。有证据显示，阿伐他汀钙可明显降低COPD合并PH患者体内炎症因子，疗效与剂量呈正相关，COPD存在以血小板活化及凝血功能亢进为特征的血栓前状态[25]。低氧刺激小动脉痉挛，吸引血小板聚集、血液粘稠性增加、微小血栓形成、肺动脉压力持续升高，导致右心负荷增高。此外，炎症因子介导炎症反应造成的组织损伤，也会吸引血小板的聚集、黏附，激活凝血系统[26-27]。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）是一种重要的炎症因子，病理情况下作用于血管、内皮细胞和单核巨噬细胞后可分泌大量IL-6并进入血液循环系统，诱导内皮细胞表达凝血因子，促进凝血过程的激活，引起凝血级联反应，使血液处于高凝状态。SUTENDRA等[27]研究发现，肺动脉平滑肌细胞的增殖与TNF-α水平升高相关，进而促进肺血管重塑以及肺动脉高压的发生、发展[27]。此外，遗传因素与COPD合并PH的发病差异性具有相关性[28]。HIF-1是一种由α和β组成的异源二聚体转录因子，可调节多种基因的表达以响应缺氧刺激[29]。HIF-1α基因rs2057482位点的多态性与COPD合并PH的易感性可能有关，C＞T突变可能在COPD合并PH易感性中起保护作用[29]。

综上所述，笔者通过文献计量学的方式更科学、直观地展现2005至2021年COPD合并PH的研究现状、热点以及未来趋势，对COPD合并PH的研究进行了较为全面的总结，该领域还存在着很大的发展空间。可以预见的是，在未来很长一段时间内，以美国为首的发达国家仍会保持该领域的优先地位。此外，本研究仍存在着一定局限性，仅纳入单个数据库，未来可进行多个数据库的横向比较，分析国内外的研究现状、研究热点等。