急进型早产儿视网膜病变的治疗效果

吴斯琪 ，陈 刚 ，肖亦爽

（1）昆明市儿童医院眼科 云南 昆明 650034；2）大理州妇幼保健院眼科 云南 大理 671000）

急进型后极部早产儿视网膜病变（aggressive posterier retinopathy of prematurity，AP-ROP）是一类少见的、严重的早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP），病变可不按典型ROP1 至3 期发展，常发生在极低体重的早产儿[1-3]。早产儿视网膜病变主要表现为视网膜后极部血管严重迂曲扩张，累及所有象限[4]，周边视网膜出现大范围无血管区，伴有大量新生血管形成，分界线与嵴可不明显。短期内未予干预可出现广泛的浆液性视网膜脱离，纤维血管性组织瘢痕化及牵拉性视网膜脱离[5]。《早产儿视网膜病变国际分类法（第3 版）》（international classification of retinopathy of prematurity，ICROP3）[6]提出，在资源有限的国家的地区该病也可见于出生孕周和体重较大的早产儿，病变范围不限于后极部，病变诊断关键是基于疾病发展的速度和异常血管的形态，不局限于病变部位，故用新的术语“急进型早产儿视网膜病变（aggressive retinopathy of prematurity，A-ROP）代替”AP-ROP。

A-ROP 发病进展极快，表现隐匿，若医务人员经验不足常造成漏诊误诊，导致患儿永久失明。目前A-ROP 的治疗方法国内外均无统一标准或规范。昆明市儿童医院自2015 年开始采用玻璃体腔内注射雷珠单抗（intravitreal injection of ranibizumb，IVR）联合周边视网膜激光光凝（laser photocoagulation，LP）治疗A-ROP，为寻求更加合理、便捷、经济的A-ROP 治疗方式，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2015 年7 月至2020 年5 月就诊于昆明市儿童医院眼科经眼底筛查诊断为A-ROP 的患儿55 例（110 眼），女性35 例，男性20 例，胎龄24～37 周，平均（29.47±2.30）周，出生体重730～2 250 g，平均（1 322.09±322.75）g；母亲年龄（30.10±2.50）岁、55 例患儿中37 例顺产（占比67.27%）、18 例剖腹产（占比32.73%），吸氧总时长（30.87±6.10）d。所有患儿均严格按照标准进行筛选，以确保结果可靠。纳入标准[3,6]：（1）诊断为A-ROP未接受任何诊治的患儿；（2）伴有严重的附加病变；（3）病变累及4 个象限，进展迅速伴有大量病理性新生血管；（4）病变范围不局限于后极部。

排除标准：（1）曾接受光凝、冷凝或抗VEGF等治疗的患儿；（2）随访时间小于1 a；（3）家族性渗出性视网膜病变、Coats 病、原始永存玻璃体增生症等先天性视网膜病变。

1.2 检查方法

1.2.1 眼前节及眼底检查采用手持裂隙灯检查患儿角膜、前房、瞳孔、虹膜等眼前节情况后用复方托吡卡胺每5 min 一次点眼，连续点3 次，待瞳孔充分散大，盐酸奥布卡因滴眼液每5 min一次连续点3 次表面麻醉后婴儿开睑器开睑，广角数码视网膜成像系统（Retcam-III，美国clarity公司）检查眼底。

1.2.2 玻璃体腔内注药步骤术前5 min 用奥布卡因滴眼液行眼球表面麻醉，术前常规消毒，手术护士双手手掌固定患儿头部两侧，使其头部固定；使用小儿专用开睑器撑开术眼眼睑；2 个眼科有齿镊固定术眼12 及6 点钟角膜巩膜缘，充分暴露鼻侧角膜巩膜，在距角巩膜缘1.5 mm 处使用30G 注射针头垂直进针，通过散大瞳孔观察针头位置，缓慢注入0.025 mL 雷珠单抗（瑞士诺华）药液，注入后缓慢出针，棉签轻压注射部位；术毕术眼结膜囊涂典必舒眼膏，小纱布包封术眼[7-8]。

1.2.3 视网膜激光光凝使用Alcon532nm 双目间接镜激光输出系统，使用+28D 透镜，将患儿瞳孔完全散大后进行。初始设置根据激光的波长和眼底色素情况，能量从110 mw 开始，不足再逐步增加能量；曝光时间为0.15～0.2 s，使用近融合光斑（即每一光斑之间相隔半个光斑距离），光斑强度以视网膜产生灰白色反应为宜。周边部视网膜通过巩膜压迫后进行光凝。光凝完成后仔细检查有无“遗漏区”，若发现即予补充激光。术后术眼点左氧氟沙星眼液和复方托吡卡胺眼液1 周。

1.3 观测指标

记录胎龄、母亲年龄、NICU 住院时间、出生体重及吸氧时间，术后1 周，2 周，1 月，3 月，6 月，1 a 后复查随访6 次视网膜、眼压、有无眼内炎、玻璃体腔内增殖出血等眼部情况及全身有无缺氧肺部发育不良等情况。治愈标准：附加病变消退、嵴消退、视网膜血管向周边部生长并达到3 区，随访期间无复发自愈。复发标准：首次玻璃体腔内注药术后1 周、2 周、1 月复查后眼底检查显示视网膜病变未完全消退或局部加重，伴有新生血管再生或出血或局部视网膜脱离周边玻璃体腔内增殖。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计软件包进行数据分析。各组数据符合正态分布，方差齐，以均数±标准差（）表示。t检验分析单次注药有效和注药后补激光两组胎龄、母亲年龄、NICU 住院时间、出生体重及吸氧时间的组间差异，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后疗效分析

55 例患儿110 眼中，26 例患儿双眼注药后52 只眼治愈，有效率47.3%，病变完全消退，附加病变消失，无新生血管增生，视网膜血管发育至3 区。29 例患儿注药后有28 例56 只眼补激光，1 例左眼注药后补激光，右眼第一次复查即发生视网膜脱离行玻璃体切除加晶状体切除术；总共57 只眼病变未完全消退，部分患儿出现局部视网膜脱离，周边玻璃体轻微增殖，经补充视网膜激光光凝治疗后病变减轻，附加病变消退，无新生血管增生，视网膜血管发育至3 区，占比51.8%。而1 只眼经注药1 周后病变复发，新生血管增加，脊较前增宽，无血管区范围未见明显缩小，血管未向无血管区继续生长，玻璃体腔内大量增殖膜形成，发生白内障合并视网膜部分脱离，行玻璃体切除加晶状体切除术，术后视网膜完全复位，占比0.9%。所有患儿随访期间未发生眼部及全身不良反应。

2.2 单次注药有效和注药后补激光各参数比较

将单次注药有效和注药后补激光分为两组进行比较胎龄、母亲年龄、NICU 住院时间、出生体重及吸氧时间作比较，2 组间各指标无明显差异（P＞0.05），差异无统计学意义，见表1。说明A-ROP 病变患儿单次注药后无效与胎龄、出生体重及生后NICU 住院时间及母亲的年龄无关。

表1 单次注药及注药后补激光2 组胎龄（周）、母亲年龄（岁）、NICU 住院时间（d）、出生体重（g）及吸氧时间（h）组间差异Tab.1 Comparison of Gestational age（weeks），maternal age（years），NICU（days），birth weight（grams）and duration of oxygen inhalation（hours）in single injection and post-injection laser photocoagulation groups

2.3 注药后补激光的1 例患儿详情

患儿，女，孕27 周顺产，试管婴儿，出生体重1 050 g，机械通气25 d，双眼视盘边界清，色正常，后极部网膜血管明显迂曲，大量新生血管，周边颞侧大范围无血管区图1 为A-ROP 抗VEGF 治疗前，图2 为抗VEGF 治疗后1 月复查后周边无血管区范围无明显缩小，予患儿激光光凝见图3。

图1 双眼抗VEGF 治疗前眼底图Fig.1 The retinal condition of the right and left eye before IVR

图2 双眼抗VEGF 治疗后1 个月眼底图Fig.2 The retinal condition of the right and left eye after IVR 1 month later

图3 双眼视网膜激光光凝术后2 月眼底图Fig.3 The retinal condition of the right and left eye after IVR and LP 2 months later

3 讨论

A-ROP 的治疗目的在于减轻视网膜缺氧缺血状态，消除无血管区，保证后极部视网膜的血液供应，避免视网膜脱离导致的失明。血管内皮生长因子（vascular endonthelial growth factor，VEGF）在眼内根据神经组织的氧需求量释放，促使视网膜血管从视神经向周边视网膜发育，在ROP 形成的病理过程中占有核心地位，VEGF 可导致眼内新生血管形成从而带来严重的并发症[9]。雷珠单抗通过血－视网膜屏障进入血液循环，与具有活性的VEGF-A 结合，中和VEGF-A 后防止其与内皮细胞表面受体结合，从而抑制新生血管的发生和进展，达到新生血管消退的目的。雷珠单抗的半衰期较短，仅为数小时，所以对血浆VEGF 的水平影响较小[10-11]。基于以上理论，2013 年美国儿科杂志发布的ROP 治疗共识中提及，对于I 区3期伴Plus 的ROP 可行玻璃体腔内注射抗VEGF进行治疗[12]。而LP 可通过消融视网膜无血管区而间接下调VEGF 的表达，促使异常增生血管消退，阻止视网膜脱离的发生。

IVR 及LP 作为常用的ROP 治疗方法，各具优缺点。国内报道0.025mL 雷珠单抗玻璃体腔内注射治疗ROP 共629 眼，复发率高达39%[13]，对神经系统发育影响抗VEGF 药物比LP 更大[14]。抗VEGF 疗法改善附加病变及消退ROP 快，对周边视网膜破坏少以及造成屈光不正可能性小等优点[15]。IVR 对于A-ROP、1 区ROP、视网膜出血、玻璃体混浊、虹膜新生血管、瞳孔散不大及全身情况差的患儿不能耐受激光治疗有明显优势[16]，操作相对简单且，避免了激光光凝手术需要全麻的风险、缩短治疗时间[17]。而LP 较IVR 更加精准，具有并发症少，复发率低的优点[18-19]。目前ROP 早期治疗的“金标准”仍是双目间接检眼镜下光凝治疗[20]，适用绝大部分分期的ROP，成功率高达90%以上[21]。但有学说认为LP 术后眼前节生长停滞，晶体前移而导致近视[22-23]。将近有研究显示15% 的ROP 患儿在光凝后形成的瘢痕组织引起中央视网膜牵拉，从而导致高度近视的发生[24-25]。

本研究显示，55 例患儿110 眼A-ROP 患儿中经过单次注射IVR 有效为26 例患儿52 只眼，有效率47.3%。病变未完全消退，经补充LP 病例57 只眼，占51.8%。从治疗效果看，IVR 不能完全治愈A-ROP，治疗后需要长期随访视网膜血管的生长情况。经一次注药后病情未好转而使用LP 的原因是由于本地区经济落后、交通欠发达，多数病人家属无法做到长期按时复查，而抗VEGF 药物治疗ROP 为自费药物，二次注药带来巨大的家庭经济负担，因此需要使用LP 获得较稳定的治疗效果。本研究中出现1 例出生体重810 克的病例在矫正胎龄42 周时注药后出现增殖加重导致局部视网膜脱离，考虑原因是抗VEGF药物可能会导致未成熟的视乳头前血管前体细胞收缩，导致视网膜向视乳头方向牵拉，同时抗VEGF 药物也会诱导纤维化和周边新生血管的收缩，从而形成紧密的环形牵引力，临床上表现典型的源于嵴的牵引性视网膜脱离，多见于矫正胎龄40～42 周。因此仅仅依靠降低VEGF 不能完全治愈ROP。但IVR 可以减缓、稳定A-ROP 的病情进展，对于一些由于全身情况较差（特别是心血管系统、呼吸系统严重发育不良）、无法接受全身麻醉、屈光间质混浊而无法接受LP 的早产儿，IVR 可以为其争取后一步治疗的时间，早产儿通过IVR 后视网膜病变情况可稳定1～1.5 个月，本研究为26～48（36.58±5.59）d。这期间多数早产儿全身情况好转，允许接受进一步的全麻下的LP。

IVR 和LP 作为ROP，特别是A－ROP 的经典治疗方法，按照治疗规范选择使用哪一种治疗方法，对于治疗预后影响非常大。针对A-ROP来说，笔者建议首先采用IVR，术后1 周，2 周，1 月，3 月，6 月，1 a 后复查随访六次视网膜情况。如果在复查过程中，周边无血管区消退，后极部视网膜血管迂曲减轻或消失，新生血管消退可视为治愈，可暂停进一步检查和治疗。若在随访过程中出现血管未及III 区同时伴有plus，无血管区持续存在，并位于2 区范围超过4 个钟点，全身情况允许的条件下则尽快完成LP。目前，在ROP 治疗过程中，部分眼科医生过度依赖该治疗方法，甚至将其作为LP 的替代疗法，是因为IVR 操作简单，造成抗VEGF 药物过度应用或延误LP 时机的现象。IVR 与LP 各有所长，切不可相互代替，A－ROP 患儿视网膜病变进展极快，患儿出生体重低，全身情况不稳定，家长对治疗效果期望高，术后较多不可预知的治疗效果，这些因素都是治疗A-ROP 的棘手之处。手术医师需熟悉并掌握两种手术方式的适应症，严格按照操作规范治疗A-ROP，谨慎而又合理及时地选择或联合这两种手术方式，避免滥用和误用，同时因抗VEGF 治疗的ROP 患眼有慢性、终生疾病的危险，需要长时间随访，因而要重视手术后的按时随访复查，为A-ROP 患儿提供安全可靠的治疗方式，以获得满意的治疗效果。