正常范围内促甲状腺激素水平对冻胚解冻移植助孕结局的影响

张俊涛，严永旭，陈思文，胡卫华

（皖南医学院弋矶山医院生殖医学中心，安徽 芜湖 241001）

甲状腺是人体最大的内分泌腺体，参与了机体的生长发育、生殖功能、性腺发育成熟、卵巢功能等物质代谢。研究指出甲状腺功能发生异常，可致月经紊乱、排卵障碍、不孕、流产等［1］。甲状腺作为靶器官，接受垂体释放的血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的调控，检测血液中TSH水平可以很好地反映甲状腺功能状态。2017年美国《妊娠和产后甲状腺疾病的诊断和管理的指南》推荐：对亚临床甲状腺功能减退的女性患者行助孕治疗时应保持TSH＜2.5 mIU/L［2］；同样，2019年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》指出：妊娠期临床甲减的治疗目标是将TSH控制在2.5 mIU/L以下［3］。有研究发现，对甲状腺功能正常的不孕患者行体外受精-胚胎移植时，保持基础TSH在2.5 mIU/L以下可能更有利于助孕结局［4-8］；然而也有研究认为基础TSH＞2.5 mIU/L并不会影响助孕结局［9-10］。因此，对甲状腺功能正常患者助孕治疗时，是否应控制基础TSH＜2.5 mIU/L仍存在争议。本研究回顾性分析甲状腺功能正常且自身抗体阴性者不同TSH水平对冻胚解冻移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）助孕结局的相关影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年1月至2020年10月于我院生殖医学中心行FET助孕治疗患者的数据，根据纳入标准，共纳入561例患者作为研究对象。根据血清TSH值的不同［3］，分为A组（0.55 mIU/L≤TSH＜2.50 mIU/L，n=371）和B组（2.50 mIU/L≤TSH≤4.0 mIU/L，n=190），然后进行一般情况和助孕结局的比较。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：行FET且有随访结局的患者，年龄21～39岁，甲状腺功能正常且相关抗体滴度在正常范围。排除标准：患有其他严重内分泌疾病者，子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫畸形和输卵管积水者，移植日内膜厚度＜8 mm者，妊娠结局为异位妊娠者。全部患者均在FET前的月经期第2～4天进行甲状腺功能检查，本中心甲状腺功能指标的参考值：采用核医学科双通仪器化学发光法检测，TSH：0.55～4.78 mIU/L，游离三碘甲状腺原氨酸：3.5～6.5 pmol/L，游离甲状腺素：11.5～22.7 pmol/L，甲状腺自身抗体阴性：甲状腺过氧化物酶抗体：0～60 U/ml，抗甲状腺球蛋白抗体：0～60 U/ml。

1.3 助孕方法 激素替代周期准备内膜：月经来潮第3天服用戊酸雌二醇片（拜耳公司，J20171038）4 mg/d长内膜，服药4～6 d后行阴道超声监测子宫内膜厚度，根据子宫内膜情况继续用药或调整为6 mg/d。当阴道超声检测到内膜厚度≥8 mm时，肌注黄体酮注射液（浙江仙琚，H33020828）来转化内膜。转化内膜3 d后行卵裂胚的移植或转化内膜5 d后行囊胚的移植，移植后肌内注射黄体酮注射液60 mg/d联合口服地屈孕酮片（雅培公司，H20170221）20 mg/d进行黄体支持治疗［11］。

1.4 助孕结局判断标准 （1）血β-HCG阳性：FET后12或14 d检测血β-HCG＞10 mIU/ml；（2）临床妊娠：血β-HCG阳性且35 d后B超可见宫内孕囊及原始心管搏动，其中宫内见单孕囊视为单胎妊娠，宫内见≥2个孕囊视为多胎妊娠；（3）流产和分娩：对临床妊娠患者进行随访，临床妊娠28周内终止的诊断为流产；临床妊娠28周后活产的记为分娩。

1.5 观察指标 （1）一般情况：年龄、体重指数、基础卵泡刺激素、基础黄体生成素、基础雌二醇、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、移植日内膜厚度；（2）移植胚胎情况：单胚移植率=（移植单个胚胎的人数/总移植人数）×100%，多胚胎移植率=（移植2个或以上胚胎的人数/总移植人数）×100%，卵裂胚移植率=（移植卵裂胚的人数/总移植人数）×100%，囊胚移植率=（移植囊胚的人数/总移植人数）×100%，优质胚移植率=（移植优质胚胎人数/总移植人数）×100%；（3）血β-HCG阳性率=（移植后血β-HCG阳性的人数/总移植人数）×100%，胚胎着床率=（早期宫内孕囊数/总移植胚胎数）×100%，单胎或多胎妊娠率=（单胎或多胎妊娠人数/总移植人数）×100%，流产率=（流产人数/单或多胎妊娠人数）×100%，分娩率=（分娩人数/总移植人数）×100%。

1.6 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，正态分布计量资料采用均数±标准差表示，采用独立样本t检验；计数资料采用［n（%）］表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基础情况的比较 2组患者的年龄、体重指数、基础卵泡刺激素、基础黄体生成素、基础雌二醇、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、移植日内膜厚度比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2组FET助孕治疗患者基础情况的比较（±s）

表1 2组FET助孕治疗患者基础情况的比较（±s）

t P变量年龄（岁）体重指数（kg/m2）基础卵泡刺激素（mIU/L）基础黄体生成素（mIU/L）基础雌二醇（pg/ml）游离三碘甲状腺原氨酸（pmol/L）游离甲状腺素（pmol/L）甲状腺过氧化物酶抗体（U/ml）抗甲状腺球蛋白抗体（U/ml）移植日内膜厚度（mm）A组（n=371）30.32±4.13 22.08±3.02 5.23±2.40 3.12±2.39 42.95±22.79 4.93±0.54 16.74±2.17 34.67±12.79 23.51±10.68 9.35±1.35 B组（n=190）30.29±3.96 23.28±3.64 5.14±2.27 3.29±2.48 45.09±30.92 4.84±0.57 16.35±2.30 35.00±12.80 24.30±11.23 9.46±1.37-0.010-1.512-0.581-0.698-0.243-1.609-1.279-0.739-0.802-0.762 0.992 0.115 0.561 0.485 0.808 0.108 0.230 0.460 0.422 0.446

2.2 2组移植胚胎情况的比较 2组单胚胎移植率、多胚胎移植率、卵裂胚移植率、囊胚移植率和优质胚移植率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 2组FET助孕治疗患者胚胎移植情况的比较［n（%）］

2.3 2组患者助孕结局的比较 A组单胎妊娠率、多胎妊娠率、流产率和分娩率与B组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；而A组移植后血β-HCG阳性率和胚胎着床率高于B组（P＜0.05）。见表3。

表3 2组FET助孕治疗患者助孕结局的比较［n（%）］

3 讨论

FET技术作为辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的重要组成部分，近年来广泛地应用于临床中，有效解决了女性不孕问题。甲状腺作为内分泌器官，对女性不孕及助孕结局的影响被广大学者不断的研究探索。卵巢作为女性的生殖器官接受下丘脑-垂体轴的调控，甲状腺作为内分泌器官同样也接受下丘脑-垂体轴的调控。在女性体内两者相互作用、共同影响着女性的生殖生育能力。Colicchia等［12］研究发现，在人卵巢和子宫内膜中检测到TSH受体和甲状腺激素受体的表达，推测TSH和甲状腺激素水平的异常可能会影响卵巢功能和胚胎着床发育的过程，进而可能造成女性月经周期的紊乱、女性不孕或妊娠的丢失。

2015年美国《不孕妇女亚临床甲减诊治指南》：有充分的数据证明血清TSH水平＞4.0 mIU/L将会给妊娠带来不利的影响［13］；但推荐对血清TSH水平＞2.5 mIU/L的患者密切监测其变化，一旦＞4.0 mIU/L可给予左旋甲状腺素来降低血清TSH的水平并保持在2.5 mIU/L以下，这可能有利于妊娠结局。2017年美国《妊娠和产后甲状腺疾病的诊断和管理的指南》［2］：当TSH值＞2.5 mIU/L时应评估甲状腺自身抗体，对于阴性者应控制TSH值＜4.0 mIU/L。然而，正常范围内TSH水平的升高是否会损害ART的临床结果仍然存在争议。

Chen等［14］的研究发现，孕前高TSH水平发生总体不良事件的风险小但会显著增加，即使在正常的非孕期范围内，并得出结论TSH＜2.5 mIU/L更适合于评估计划怀孕的妇女。Du等［7］研究指出，对不孕患者行ART治疗前血清TSH值＜2.5 mIU/L的不孕患者可能会有更高的临床妊娠率，这种变化对流产率无明显影响。Grove-Laugesen等［8］同样指出，对甲状腺自身抗体阴性的不孕女性首次行ART助孕治疗，血清TSH值＜2.5 mIU/L的患者趋向于获得较高的临床妊娠率，并且早期流产的风险降低。然而本研究发现，对甲状腺功能正常且相关抗体阴性的患者行FET助孕治疗，助孕前基础血清TSH值＜2.5 mIU/L组患者虽有较高的单胎妊娠率、多胎妊娠率、流产率和分娩率，但这种差异并不明显。Jin等［15］的一项回顾性研究和meta分析表明，对甲状腺功能正常的不孕女性患者行ART助孕治疗，血清TSH值＞2.5 mIU/L的妇女有较低的临床妊娠率和流产率，但差异也无统计学意义。虽然这与本研究有相似结果，但都没有就移植后血β-HCG阳性率和胚胎着床率进行阐述。本研究发现甲状腺自身抗体阴性患者助孕前2.50 mIU/L≤TSH值≤4.0 mIU/L虽不会显著影响FET的助孕结局，但移植后血β-HCG阳性率和胚胎着床率会有所下降。

李真等［5］发现，将助孕患者的血清TSH水平控制在2.5 mIU/L以下可获得较高的胚胎着床率和临床妊娠率，且早期流产率也明显下降；彭超男等［6］研究也表明，对血清TSH值＜2.5 mIU/L的不孕患者行ART助孕治疗可获得更高的累计着床率、临床妊娠率和更低的累计流产率。相似的是，本研究同样发现胚胎着床率会因TSH水平的升高而趋于下降，但不同的是正常范围内2.50 mIU/L≤TSH值≤4.0 mIU/L并不会给助孕结局带来明显的影响，虽然胚胎着床率降低，但2组间的单胎妊娠率、多胎妊娠率和分娩率相似，并没有显著性差异。究其原因：（1）HCG与TSH有相似的蛋白结构，妊娠后女性血液中HCG的变化可能影响血清TSH的水平，即在早孕期HCG的水平增加可能会导致TSH的降低［16］；（2）胚胎移植后14 d TSH水平高于基础TSH水平似乎起着保护作用，并预测了在特定条件下的良好临床结果［17］。

根据本研究得知，对甲状腺功能正常且自身抗体阴性的不孕患者行FET时，助孕前2.50 mIU/L≤TSH值≤4.0 mIU/L可能会降低移植后血β-HCG阳性率和胚胎着床率，但这种变化对单、多胎妊娠率和流产率以及分娩率的影响并不显著。