三阴性乳腺癌术后辅助强化治疗研究进展

曹文明， 王晓稼

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，根据2021年WHO更新的癌症数据显示，乳腺癌占全球女性所有恶性肿瘤死因的15.5%，是首位癌症死因[1]。以ER、PR和HER2表达为导向的治疗模式下，三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)成为提高乳腺癌患者总体生存需要攻克的壁垒。黑种人群中 TNBC比例最高(19%)，而白种人群只有9%[2]。虽然缺乏TNBC在我国大样本人群中的流行病学数据，但是多项研究提示我国乳腺癌激素受体阳性率仅为50%～60%，远低于白种人群的70%，而两者的HER2阳性率均约为25%[3]，提示我国TNBC所占的比重较大。

TNBC在本质上是一组混合型乳腺癌，2011年Lehmann等[4]通过全基因组表达谱将TNBC分为6个亚型。2019年国内学者在Cancer Cell上发表了全球最大的单中心TNBC多组学队列研究结果，将TNBC分为4个亚型：腔面雄激素受体型(LAR)、免疫调节型(IM)、基底样及免疫抑制型(BLIS)和间质型(MES)[5]。为TNBC基于分子分型的精准治疗策略奠定了基础。但整体而言，TNBC的治疗进展仍差强人意，术后仍面临较高的复发风险。针对术后复发高危患者，在完成标准辅助治疗后进行强化治疗，是近年来研究的热点。本文就TNBC的辅助强化研究进展作一评述。

1 卡培他滨开启non-PCR的辅强之门

乳腺癌新辅助治疗已被广泛应用，早期主要用于局部不可切除、强烈要求保乳或保腋窝的患者，以及药物敏感性确认等。近年来发现，通过新辅助治疗，可获得更准确的患者预后信息，并为后续治疗提供决策依据，进一步扩大了新辅助治疗的适用人群。目前，对于TNBC患者，满足原发灶>2 cm或腋窝淋巴结临床阳性时，都优选新辅助治疗。含蒽环和紫杉类的新辅助化疗，在TNBC中可取得约40%的pCR率[6-8]。而乳腺癌患者在含蒽环和紫杉类的新辅助化疗后未达pCR者，3年无事件生存率仅60%～70%[9-11]。因此，对于新辅助未达pCR的TNBC患者，如何进一步降低复发风险、提高生存是近年来的研究热点。

2015年12月，CREATE-X研究结果在圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上首次亮相，在新辅助化疗后non-PCR的HER2阴性乳腺癌患者，采用6～8周期卡培他滨强化治疗较对照组显著提高5年无病生存(disease-free survival,DFS)率(卡培他滨组74.1%vs.对照组67.7%；HR=0.70，95%CI：0.53～0.93，单侧P=0.005 24)，总生存率在卡培他滨组为89.2%，显著高于对照组的83.9%(HR=0.60，95%CI：0.40～0.92，单侧P<0.01)，亚组分析发现，TNBC亚组的获益更加显著。2015年3月11日的中期分析结果符合研究终点要求，遂提前终止，2015年9月30日截止数据，并于2016年7月16日固定数据，进行最终分析，中位随访时间为3.6年。在最终结果分析时，发现卡培他滨辅助强化治疗使意向治疗分析人群(intention-to-treat population,ITT)的DFS和总生存期(overall survival，OS)显著提高，5年的DFS率为卡培他滨组74.1%、对照组67.6%(HR=0.70，95%CI：0.53～0.92)，总生存率在卡培他滨组为89.2%、对照组为83.6%(HR=0.59，95%CI：0.39～0.90)。亚组分析发现，在TNBC亚组，卡培他滨可降低42%的复发或死亡风险(5年的DFS率：卡培他滨组69.8%vs.对照组56.1%；HR=0.58，95%CI：0.39～0.87)，5年总生存率也得到显著提高(卡培他滨组78.82%vs.对照组70.3%；HR=0.52，95%CI：0.30～0.90)。而在HR阳性组，5年DFS率提高有限(HR=0.81，95%CI：0.55～1.17)。因此，CREATE-X的研究结果更适用于TNBC人群。2017年7月1日，CREATE-X研究结果在《新英格兰医学杂志》全文发表[10]，随后被NCCN指南采纳，开启了TNBC术后辅助强化的新局面。

2 non-PCR辅强之卡培他滨与铂类之争

根据PAM50基因表达谱，大部分TNBC为基底样型，新辅助后未达pCR者，较其他亚型的预后更差[12]。基底样型乳腺癌与BRCA1突变乳腺癌在表型和基因组变异上高度相似，如因DNA修复功能缺陷导致的基因组不稳定[13]，使这类乳腺癌对铂类更敏感[14]。多个临床研究也证实，在蒽环和紫杉类方案基础上增加铂类，可进一步提高TNBC的pCR率[15-16]。因此，对新辅助后未达PCR的基底样型TNBC患者，采用铂类辅助强化是否优于卡培他滨呢？

2021年ASCO会议上公布的前瞻性、随机、Ⅲ期临床研究ECOG-ACRIN EA1131[17]给出了答案。该研究共纳入415例经新辅助化疗后残留病灶≥1 cm的TNBC患者，新辅助前的临床分期为Ⅱ～Ⅲ期，经随机进入铂类组(卡铂AUC=6，第一天，21 d/周，或顺铂75 mg/m2，第一天，21 d/周期，共4周期)或卡培他滨组(卡培他滨1 000 mg/m2，每天2次，连服14 d，21 d/周期，共6周期)。通过PAM50检测将残留病灶分为基底样型和非基底样型，其中基底样型占78%(308/410)。经中位随访20个月，基底样亚型组的3年无浸润性癌生存(invasive disease-free survival,iDFS)率在铂类组为42%，卡培他滨组为49%，两组间差异无统计学意义(HR=1.06，95%CI：0.62～1.81)。3年无复发生存率(recurrence free survival，RFS)率为铂类组46%vs.卡培他滨组49%(HR=0.99；95%CI：0.67～1.45)。3年总生存率为铂类组58%vs.卡培他滨组66%(HR=1.13，95%CI：0.71～1.79)。而非基底样亚型TNBC的3年iDFS率，铂类组有劣于卡培他滨组的趋势(HR=1.94，95%CI：0.69～5.45)。另外，3～4级的毒性反应在铂类组更常见。数据与安全管理委员会认为即使继续随访，仍不可能得出铂类优于或非劣于卡培他滨的结果，遂建议停止该研究。因此，EA1131的研究结果并未撼动卡培他滨在TNBC中辅助强化的地位。

3 非基底样型TNBC更易从卡培他滨辅强中获益

临床实践中，并非所有高危患者都会接受新辅助治疗，TNBC术后经含蒽环和紫杉类方案辅助化疗后，仍面临较高的复发风险。来自美国国家癌症研究所的SEER数据显示，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期TNBC患者术后3年的复发率分别为8%、15%和40%。因此，需要探索新的治疗策略，以提高这些患者的远期生存。在晚期乳腺癌中，卡培他滨是蒽环和紫杉类经治患者的首选。因此，多项研究探索了卡培他滨在TNBC辅助强化中的价值。

GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01研究评估了卡培他滨在TNBC辅助治疗中的价值[18]。该研究为开放标签、随机、Ⅲ期研究，入组TNBC肿块≥1 cm或N1～3(锁骨下淋巴结转移除外)，入组前已完成6～8周期含蒽环和(或)紫杉类药物的(新)辅助化疗，如果无淋巴结转移，允许4周期的多柔比星联合环磷酰胺方案化疗，并完成辅助放疗。肿瘤EGFR和(或)CK5/6阳性为基底样型。共随机876例患者，按1∶1进入卡培他滨组(1 000 mg/m2，每天2次，连服14 d，3周/疗程，共8个疗程)和观察组。经中位随访7.4年，5年DFS率在卡培他滨组为79.6%，观察组为76.8%，两组间差异无统计学意义(HR=0.82，95%CI：0.63～1.06，P=0.136)。亚组分析发现，卡培他滨可显著提高非基底样型TNBC的DFS(HR=0.53；95%CI：0.31～0.91，P=0.022)和OS(HR=0.42；95%CI：0.21～0.81，P=0.007)，5年DFS率在卡培他滨组为82.6%，观察组为72.9%；5年OS率在卡培他滨组为89.5%，观察组为79.6%。但在基底样亚型组，卡培他滨未显著提高DFS率(HR=0.942；95%CI：0.697～1.272)。该研究虽然未能在整体人群中证实卡培他滨降低复发和死亡风险，但在非基底样亚型中，卡培他滨组有显著获益，值得进一步验证。与CREATE-X研究相比，GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01研究纳入人群的复发风险较低，Ⅲ期患者仅占20%左右，在两组间分布也不平衡，卡培他滨组为23.7%，高于观察组的18.7%，可能会造成结果的偏倚。另外，卡培他滨组3级以上手足综合征的发生率为18.8%，也远高于CREATE-X的11.1%，中位剂量强度为86.3%，也可能导致卡培他滨组疗效的降低[19]。

另外，FinXX研究探索了在含蒽环和紫杉类方案基础上，增加卡培他滨辅助治疗复发高危乳腺癌的疗效，试验组为TX-CEX，对照组为T-FEC(T：多西他赛；X：卡培他滨；C：环磷酰胺；E：表柔比星；F：5-氟脲嘧啶)。中位15年的OS随访结果发现，试验组较对照组降低19%的总体死亡风险(HR=0.81；95%CI：0.66～0.99；P=0.037)[20]。进一步探索分析发现，non-BRCA1样乳腺癌中，试验组显著提高无复发生存(HR=0.23；95%CI：0.08～0.70)，而BRCA1样乳腺癌获益程度较低(HR=0.66；95%CI：0.24～1.81)[21]。FinXX研究进一步提示，卡培他滨的优势人群可能是非BRCA突变患者。

4 卡培他滨辅强新模式——节拍给药

鉴于卡培他滨常规剂量存在较高的不良反应，难以长期维持，而低剂量、高频率的给药方式具有双重抗肿瘤机制：抗肿瘤血管新生和抗免疫逃逸[22]。国内中山大学肿瘤防治中心开展的开放标签、多中心、随机、Ⅲ期临床研究(SYSUCC-001)评估了低剂量卡培他滨长期维持在早期TNBC中的疗效和安全性。入组患者为T1b-3N0-3cM0(排除锁骨上和内乳区淋巴结转移)，完成标准的手术和放化疗。共443例患者按1∶1随机进入卡培他滨组(650 mg/m2，每天2次，连续服用1年)或观察组，主要终点为5年DFS率。中位随访61个月，5年DFS率在卡培他滨组为82.8%，显著高于观察组的73.0%(HR=0.64，95%CI：0.42～0.95；P=0.03)，亚组分析发现复发低风险人群反而获益更高，如肿瘤≤2 cm(HR=0.39，95%CI：0.17～0.89)、病理Ⅰ/Ⅱ级(HR=0.45，95%CI：0.17～1.16)、淋巴结阴性(HR=0.37，95%CI：0.17～0.79)、Ki-67<30%(HR=0.42，95%CI：0.18～1.00)、辅助化疗仅含蒽环或紫杉类(HR=0.28，95%CI：0.06～1.33)。次要终点分析发现，卡培他滨显著提高无远处转移风险(85.8%vs.75.8%；HR=0.60，95%CI：0.38～0.92，P=0.02)，而两组的局部复发风险(HR=0.72，95%CI：0.46～1.13，P=0.15)和总生存(HR=0.75，95%CI：0.47～1.19，P=0.22)差异无统计学意义。低剂量卡培他滨维持治疗整体耐受性良好，3级以上手足综合征的发生率为7.7%。该研究结果于2020年在ASCO会议上以口头报告形式发布，同年发表于顶级杂志《JAMA》[23]。该研究首次为未经新辅助化疗筛选的早期TNBC患者进行卡培他滨辅助强化提供了循证依据。

5 PARP抑制剂成为BRCA突变人群辅强新标准

BRCA1/2是乳腺癌最主要的遗传易感基因，在未选择的乳腺癌患者中，这两个基因的突变率约为5%，而TNBC患者中的突变率高于其他亚型，特别是BRCA1基因[24-25]。BRCA1/2突变后导致同源重组修复功能缺陷，此时抑制PARP蛋白功能，可达到合成致死作用[26]。已有多个PARP抑制剂取得了BRCA1/2突变晚期乳腺癌的适应证，包括奥拉帕利和Talazoparib[27]。

OlympiA研究评估了奥拉帕利在BRCA1/2胚系突变早期乳腺癌中辅助强化的疗效和安全性[28]。该研究为双盲、随机对照Ⅲ期研究，共纳入1 836例HER2阴性、BRCA1/2胚系突变复发高危乳腺癌患者，入组人群：①新辅助组，non-PCR的TNBC，或non-PCR且CPS+EG评分≥3分的激素受体阳性乳腺癌；②辅助组：TNBC ≥pT2或≥pN1，激素受体阳性要求≥4阳性淋巴结。根据情况完成辅助放疗后，按1∶1随机进入奥拉帕利组(300 mg，每天2次，连续服用1年)和安慰剂组。主要终点为STEEP系统评估的iDFS。中位随访2.5年，发现奥拉帕利提高8.8%的3年iDFS率，差异具有统计学意义(85.9%vs.77.1%，HR=0.58，99.5%CI： 0.41～0.82，P<0.000 1)。在次要终点无远处转移生存期(distant disease/recurrence free survival,DDFS)上，奥拉帕利组也有显著的提高(HR=0.57，99.5%CI：0.39～0.83，P<0.000 1)。由于随访时间较短，OS数据尚不成熟。亚组分析中，TNBC亚组获益明显(HR=0.563，99.5%CI：0.431～0.730)。最主要的3级以上不良事件为贫血(9%)、中性粒细胞降低(5%)和疲劳(2%)。该研究于2021年公布于ASCO会议上，并被NCCN等指南所采纳。该研究入组临床高复发风险人群，包括新辅助non-PCR的BRCA突变TNBC，对于non-PCR患者，安慰剂组的3年iDFS率仅67.7%，而奥拉帕利组达到81.4%，提高了13.7%。BRCA1突变乳腺癌经含蒽环的新辅助化疗，pCR率可达50%以上[29]，但达pCR的患者整体预后尚不详。由于该研究未纳入pCR患者，因此尚不清楚这些患者是否需要加用PARP抑制剂强化治疗。

6 结论

以上研究表明，对于复发高危且携带BRCA突变的TNBC患者，首选奥拉帕利辅助强化治疗。经新辅助治疗未达PCR，特别是无BRCA突变的TNBC患者，应首选卡培他滨辅助强化治疗。未经新辅助化疗筛选，术后病理提示高复发风险且无BRCA突变的TNBC患者，在完成标准辅助放化疗后，应考虑卡培他滨的强化治疗，包括标准剂量的6个月或节拍用法共12个月的给药方式。近年来，免疫治疗在TNBC的新辅助、辅助强化治疗已取得明确疗效[30]，并被NCCN指南所采纳，但鉴于药物适应证的原因，并未在中国的临床实践中推行。随着TNBC再分型理念的深入，针对各亚型的强化策略尚需更多的研究探索。