益气活血消痞法对慢性萎缩性胃炎胃癌前病变的影响研究

何金品，石 拓，陈星星

(武汉市中西医结合医院消化内科，湖北 武汉 430033)

慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis，CAG)为临床常见的消化系统疾病，本病以胃黏膜萎缩为主要临床表现，常伴有肠上皮化生或不典型增生，属胃癌前病变之一，积极有效地阻断及逆转CAG的发展，可显著降低胃癌的发病率，改善患者预后[1-2]。目前，在CAG的治疗中，西医主要以根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，HP)、抑制胃酸分泌及保护胃黏膜为主，虽短期具有一定的治疗效果，但却难以治愈CAG，且具有较高的复发率[3-4]。而近年来临床观察发现，中医学疗法在多种消化系统疾病的治疗中均具有良好的应用效果[5-6]，故本研究在常规根治幽门螺杆菌四联疗法的基础上，联合应用益气活血消痞法中药汤剂，观察分析益气活血消痞法对CAG胃癌前病变的阻断及逆转作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以随机数字表法，将2019年5月至2021年12月间就诊于我院，符合本研究入选及排除标准的80例CAG患者分为两组，以接受根治HP四联疗法联合中药安慰剂治疗者为常规组，以在接受根治HP四联疗法联合益气活血消痞法中药汤剂治疗者为观察组，每组40例。对照组男25例，女15例；年龄22～57岁，平均(41.78±11.20)岁；炎症程度：轻度11例，中度15例，重度14例；病程3～18个月，平均(7.43±3.42)个月；腺体萎缩程度：轻度17例，中度12例，重度11例。观察组男23例，女17例；年龄20～58岁，平均(40.70±10.39)岁；炎症程度：轻度13例，中度15例，重度12例；病程3～14个月，平均(7.48±2.75)个月；腺体萎缩程度：轻度20例，中度11例，重度9例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究方案经我院伦理委员会批准。

病例纳入标准：①患者行胃镜检查，并于胃镜下行胃黏膜组织病理活检。②胃镜检查及病理活检结果符合《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见》[7]中CAG的诊断标准。③符合《中药新药临床研究指导原则》[8]中胃脘痛脾胃络瘀血证的诊断标准：胃脘胀满、刺痛，痛有定处、拒按，或大便色黑；舌质紫暗或有瘀斑、瘀点，脉涩。④年龄18～60岁。⑤13C尿素呼吸试验阳性。⑥同意接受根治幽门螺杆菌四联疗法治疗及中药汤剂治疗。⑦患者签署本研究知情同意书。排除标准：①胃黏膜病理学检查发现癌性病变者。②合并存在胃溃疡、十二指肠溃疡等其他胃部及消化系统疾病者。③既往存在消化系统手术史者。④存在严重心、肺、脑、肝、肾等其他系统疾病者。⑤存在遗传疾病及恶性肿瘤者。⑥对本研究治疗药物过敏者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予根治幽门螺杆菌四联疗法及中药安慰剂口服治疗。根治幽门螺杆菌四联疗法治疗方案为，阿莫西林胶囊(国药准字HC30060025)，0.5 g/次，3次/d；甲硝唑片(国药准字H41020396)，0.1 g/次，3次/d；奥美拉唑肠溶胶囊(国药准字H20046430)，20 mg/次，2次/d；枸橼酸铋钾胶囊(国药准字H10920098)，0.3 g/次，3次/d。其中阿莫西林胶囊及甲硝唑片口服治疗时间为两周，奥美拉唑肠溶胶囊及枸橼酸铋钾胶囊口服治疗时间为12周。中药汤剂安慰剂应用方案：安慰剂由糊精、焦糖色素、柠檬酸及乳糖组成；1剂/d，水煎300 ml，分3次口服，每次100 ml；治疗时间为12周。

1.2.2 观察组：给予根治幽门螺杆菌四联疗法及益气活血消痞法中药汤剂口服治疗。根治幽门螺杆菌四联疗法方案同对照组。益气活血消痞法中药汤剂组方：黄芪30 g，党参15 g，半夏、厚朴、茯苓、白术、枳实、砂仁、木香、丹参各10 g，桃仁、草豆蔻、甘草各6 g。同时根据患者临床症状随症加减。对于胃脘冷痛者加干姜、肉桂各6 g，对于神疲食少者，加山楂、鸡内金各6 g；对于腹胀重者加佛手6 g；对于大便溏泄者加炒白扁豆、炒薏苡仁各15 g；1剂/d，水煎300 ml，分3次口服，每次100 ml；治疗时间为12周。

1.3 观察指标

1.3.1 中医证候积分评价:参考《中医内科病证诊断疗效标准》制定中医证候评价量表，对患者入组治疗前、接受治疗4周后、接受治疗8周后及接受治疗12周后的临床症状进行评分，分析两组治疗前后中医证候分级量化积分的变化趋势，并对比两组间治疗前、接受治疗4周后、接受治疗8周后及接受治疗12周后中医证候分级量化积分差异。各项临床症状均以无症状为0分，症状轻微为1分，症状中等为2分，症状严重为3分。

1.3.2 胃黏膜病理学积分评价:分别于患者接受治疗前及完成12周治疗后行胃镜检查，分别于胃窦小弯、大弯，胃体小弯、大弯及胃角处留取1块黏膜组织，行病理学检查，参考《中国慢性胃炎共识意见》对黏膜组织慢性炎症、萎缩、肠化生及异常增生程度进行评价，以“-”积0分，以“+”积3分，以“”积6分，以“”积9分，对比两组患者治疗前后胃黏膜病理学积分变化情况。

1.3.3 T淋巴细胞亚群及相关细胞因子水平评价:患者于入组前、治疗8周及治疗12周，抽取空腹静脉血，行外周血T淋巴细胞亚群、白细胞介素及细胞生长因子水平检测。T淋巴细胞亚群测定应用流式细胞仪，测定CD4+-T细胞(CD4+)、CD8+-T细胞(CD8+)水平并计算CD4+/CD8+；白细胞介素观察指标包括白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素4(IL-4)及白细胞介素6(IL-6)，检测方法均为酶联免疫吸附法。细胞生长因子观察指标包括血管内皮生长因子(VEGF)、表皮细胞生长因子(EGF)及一氧化氮(NO)，其中VEGF及EGF水平测定应用酶联免疫吸附法，并以硝酸盐还原酶法进行NO水平测定。分析两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群、白细胞介素及细胞生长因子水平变化趋势，并对比两组间治疗前、治疗8周后及治疗12周后外周血T淋巴细胞亚群、白细胞介素及细胞生长因子水平差异。

1.4 疗效标准 于患者接受治疗12周后，根据患者的临床症状及胃镜检查结果，对患者的治疗效果进行评价，对比两组治疗总有效率[8]。评价标准参考《中医内科病证诊断疗效标准》：治愈为临床症状均消失，胃镜检查正常；有效为临床症状缓解，胃镜检查好转；无效为症状无改善、胃镜检查无变化。总有效率=治愈率+有效率。此外，对比两组治疗不良反应发生率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，采用卡方检验；计量资料以均数±标准差表示，用t检验，并以重复测量方差分析对同组间数据变化趋势进行分析;P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者中医证候分级量化评分比较 见表1。两组12周的治疗时间内，中医证候分级量化总评分均呈降低趋势，组内比较差异具有统计学意义(P<0.05)。8周及12周治疗后，观察组中医证候分级量化总评分低于对照组，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者中医证候分级量化评分比较(分)

2.2 两组患者治疗前后病理积分比较 见表2。12周治疗后，观察组病理积分低于对照组，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后病理积分比较(分)

2.3 两组患者外周血T淋巴细胞亚群变化比较 见表3。两组12周的治疗时间内，CD4+及CD4+/CD8+呈升高趋势，CD8+呈降低趋势(P<0.05)。8周及12周治疗后，观察组CD4+及CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组，组间比较差异具统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者外周血T淋巴细胞亚群变化比较

2.4 两组患者白细胞介素水平比较 见表4。两组12周的治疗时间内，IL-2水平呈升高趋势，IL-4及IL-6水平呈降低趋势(P<0.05)。8周及12周治疗后，观察组IL-2高于对照组，IL-4及IL-6低于对照组，组间比较差异具统计学意(P<0.05)。

表4 两组患者白细胞介素水平比较(pg/ml)

2.5 两组患者细胞生长因子水平比较 见表5。两组12周的治疗时间内，VEGF、NO水平呈升高趋势，EGF水平呈降低趋势(P<0.05)。8周及12周治疗后，观察组VEGF、NO高于对照组，EGF低于对照组，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组患者细胞生长因子水平比较(pg/ml)

2.6 两组患者治疗效果比较 见表6。治疗12周后，观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。

表6 两组患者治疗效果比较[例(%)]

2.7 两组治疗期间不良反应发生比较 对照组治疗期间出现肝功异常5例，头晕3例，腹泻4例，失眠4例；观察组治疗期间出现肝功异常4例，头晕4例，腹泻3例，失眠4例。两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

目前临床研究分析，导致CSG发生的因素主要包括长期不良的饮食习惯、幽门螺杆菌感染、免疫功能失调等[9-12]。虽然通过根治幽门螺杆菌四联疗法可有效地抑制胃酸分泌、维持胃黏膜正常生理结构、改善患者临床症状，但对患者癌前病变的阻断及逆转作用往往并不理想[13-14]。本研究在证属脾胃络瘀血证的CAG患者治疗中，将中医益气活血消痞法应用于其中，达到阻断及逆转胃癌前病变的作用。

近年来临床研究显示，在CSG的发展过程中，由T淋巴细胞亚群所介导的细胞免疫及由Th1/Th2免疫平衡所介导体液免疫均具有十分重要的作用[15]。在T淋巴细胞亚群中，CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均可有效地反映细胞免疫功能；而在Th1/Th2免疫平衡中，由Th1类细胞分泌的IL-2及由Th2类细胞分泌的IL-4及IL-6可有效体现机体的体液免疫功能。细胞免疫及体液免疫功能正常运行，则可促进胃黏膜损伤修复，达到抑制胃黏膜异常增生及癌变的作用[16]。本研究结果显示，在12周的治疗时间内，虽然两组CD8+、IL-4及IL-6水平呈降低趋势，CD4+、CD4+/CD8+及IL-2水平呈升高趋势；但在治疗8周及治疗12周后，观察组CD8+、IL-4及IL-6水平低于对照组，CD4+、CD4+/CD8+及IL-2水平高于对照组。可见益气活血消痞法中药汤剂可有效改善CAG患者的免疫功能，促进患者免疫功能恢复。

CAG以胃黏膜慢性炎症细胞浸润、固有腺体减少及纤维组织增生为主要临床表现，而在胃黏膜损伤及恢复过程中，包括VEGF、EGF及NO在内的多种细胞因子均起到了十分重要的作用。其中VEGF为目前临床发现最强的血管再生促进因子，在胃黏膜的修复过程中，其可通过促进胃黏膜内血管再生，达到加速胃黏膜愈合的作用；而EGF可与表皮生长因子受体结合，具有诱导胃上皮细胞增殖、分化，促进胃溃疡愈合，保持胃黏膜完整性的作用；同时NO具有扩张胃黏膜血管、增强胃黏膜分泌、抗炎及抗氧化等多种作用，不仅可有效地维持胃黏膜完整，同时也可促进胃黏膜修复[17-20]。通过本研究结果可见，在常规根治幽门螺杆菌四联疗法治疗的基础上，联合应用益气活血消痞法中药汤剂，可有效改善患者的多种细胞因子。

根据CAG患者的临床症状表现，其可归为中医“胃脘痛”的诊疗范畴。中医学认为，CAG以饮食失节、情志不舒、胃失和降、脾失健运、痰瘀内结为基本病机，故治疗中常以“益气健脾、活血消痞”为治疗原则。而本研究所应用的益气活血消痞法，其同样是以“益气健脾、活血消痞”为治则组方而成。方中黄芪、党参合而为君，可补中、益气、健脾、和胃；同时以半夏、厚朴、茯苓、白术为臣，四药合用可达健脾燥湿、消痞散结、化痰散痞之效；并以枳实、砂仁、木香、丹参、桃仁及草豆蔻为佐使，既可消积破气、行气解郁，又可活血通络、温中止呕；最后以甘草调和诸药，用以为使。全方补而不腻、行而不散，可达益气、活血、消痞之效。

综上所述，在CAG的治疗过程中，益气活血消痞法可有效阻断并逆转胃癌前病变，但本研究并未对患者进行更长时间的随访，故尚无法对患者接受治疗后的复发情况进行分析，可进一步延长随访时间进行观察。