加味玉液汤治疗气阴两虚型糖尿病肾病慢性肾衰竭疗效及对患者微炎症状态的影响

李慧灵，张建德，叶 静，唐晨晨

(广西中医药大学附属桂林医院 桂林市中医医院内分泌科，广西 桂林 541002)

慢性肾衰竭(Chronic renal failure，CRF)是指由于多种慢性肾脏病持续性进展[1]，引起肾脏功能不可修复的损伤，患者体内的代谢产物和毒物滞留，进一步导致患者发生水电解质、酸碱平衡紊乱及内分泌失调的临床症状[2]。糖尿病肾病(Diabetic kidney disease，DKD)是指高血糖所致的慢性肾脏损害，病变可累及全肾，包括：肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等，可引起尿蛋白排出异常，肾功能异常，是导致CRF的常见原因[3]。CRF患者的病情呈不可逆进展,当发展到终末期肾病时,需进行腹膜透析、血液透析或肾移植治疗。不仅严重影响人们的生活质量，而且高额的治疗费用，给社会及家庭带来巨大的经济负担。目前，中医药治疗作为非替代治疗的方法之一，已在我国广泛而合理地应用，在延缓CRF进展上显示了它的独特疗效[4]。中医学将本病归属于“关格”“癃闭”“溺毒”的范畴[5]，主因湿毒内停、脾肾虚亏所致，治疗应当选取祛湿泄浊、清热解毒、和胃化浊、活血祛瘀、益气养阴、温补脾肾类中药。根据临床研究资料表明[6]，气阴两虚型在CRF中最为多见，本研究总结加味玉液汤治疗气阴两虚型糖尿病肾病慢性肾衰竭的疗效及微炎症状态，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2020年3月到2021年3月期间80例在我院接受治疗的CRF患者随机分为两组，各40例。对照组男23例，女17例；平均年龄(59.01±4.25)岁；病程5～16年，平均(8.65±3.12)年；CRFⅡ期12例，CRFⅢ期28例。治疗组男26例，女14例；平均年龄(58.19±5.84)岁；病程3～15年，平均(8.13±2.50)年；CRFⅡ期15例，CRF Ⅲ期25例。两组患者的年龄、性别、病程及CRF分期比较差异无统计学意义(均P>0.05)。西医诊断标准：参照《肾脏病学(第3版)》中关于慢性肾衰竭的诊断标准。临床症状出现乏力、轻度贫血或贫血、食欲减退、代谢性酸中毒、钙磷代谢和水电解质紊乱。肾单位受损，剩余肾单位低于正常值50%(肾小球滤过率 50～10 ml/min，Cr 186～707 μmol/L)。参照《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[7]：随机尿白蛋白/肌酐比值(UACR)>30 mg/g或肾小球滤过率(GFR)<60 ml/(min·1.73 m2)，持续超过3个月。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]和中华中医药学会《糖尿病肾病中医防治指南(2011)》[9]。主症：咽干口燥，倦怠乏力，气短懒言，手足心热；次症：腰膝酸软，尿浊，尿频尿多，多食易饥，心悸失眠，便秘。舌象：舌体瘦，舌质暗红，苔少而干。脉象：脉沉细无力或细而弦，夹瘀者，脉沉弦涩。具备主症中的咽干口燥和其余中的任何1项，同时合并次症的1项，且符合舌脉情况即为气阴两虚证。病例纳入标准：符合中西医诊断标准；年龄18～75岁；CRFⅡ-Ⅲ期；DKD Ⅳ期；基础疾病控制良好，经过糖尿病基础降糖治疗后，糖化血红蛋白(HbAlc)<7.5%，空腹血糖≤15.0 mmol/L，血压≤160/110 mmHg。排除标准：1型糖尿病患者；近1个月内发生过酮症酸中毒等糖尿病急性并发症者；妊娠或哺乳期妇女；合并严重代谢性疾病者；合并严重急性传染病者；合并严重心、肝、肾、内分泌系统、造血系统、消化系统等严重原发性疾病者[10]；合并恶性肿瘤者；有原发性肾小球肾炎或除糖尿病肾病之外的继发性肾炎者；难控制的高血压，或继发性高血压者[11]；泌尿系感染造成的尿蛋白阳性者；研究者预计依从性差或不能配合者。本研究已经过本院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：患者服用治疗糖尿病、高血压、高血脂的药物，合理控制血糖、血压、血脂等原发性疾病，纠正酸碱及水电解质失衡等支持治疗。对患者进行健康宣教饮食与运动指导，嘱患者注意休息，避免劳累及使用肾毒性药物。

1.2.2 治疗组：在对照组基础上联合加味玉液汤。具体方药组成：葛根30 g，山药20 g，天花粉、黄芪、川芎各15 g，鸡内金、知母、五味子各10 g，全蝎5 g，蜈蚣1条。以上中药由医院制剂室代煎提供，每剂冷水浸泡1 h后予文火煎至200 ml，早晚各服用100 ml，持续4周。

1.3 观察指标

1.3.1 中医症候积分：对比每组患者治疗前、后咽干口燥，倦怠乏力，气短懒言，手足心热的中医症候积分情况。上述症状按照无、轻、中、重度分别计为 0、2、4、6 分，计算总分，得分越高，代表中医症候越严重。

1.3.2 肾功能：采用日立全自动生化分析仪对两组血肌酐(Cr)、肾小球滤过率(GFR)、血清白蛋白(ALB)、24 h尿蛋白(24 h-UTP)进行测定。

1.3.3 炎症指标[12]：采用ELISA法测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超氧化物歧化酶(SOD)、白介素-6(IL-6)、血清淀粉样蛋白(SAA)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)。

1.3.4 安全性指标：包括生命体征、心电图、血(尿)常规、肝肾功能等，治疗期间记录两组患者出现皮疹、恶心、头晕、肾功能损害等药物不良反应的情况。

1.4 疗效标准 依据《中药新药临床研究指导原则》[8]以及《中药新药治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则》[13]制定疗效评价标准。根据症候积分=(治疗后得分-治疗前得分)/治疗前得分×100%，判定临床疗效。显效：症候积分降低≥70%、Cr降低≥25%或GFR升高≥15%、24 h-UTP降低≥30%。有效：症候积分降低≥50%且<70%、Cr降低≥10%且<25%或GFR升高≥5%且<25%、24 h-UTP降低≥10%且<30%。稳定：症候积分降低≥30%且<50%、Cr降低<10%或GFR升高<5%、24 h-UTP降低<10%。无效：症状评分降低<30%或加重、Cr不变或升高或GFR下降、24 h-UTP不变或增加。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法 使用SPSS 22.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，采用卡方检验；计量资料以均数±标准差表示，用t检验；P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。治疗后，两组总有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后中医症候积分比较 见表2。治疗前两组咽干口燥，倦怠乏力，气短懒言，手足心热症状积分比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，治疗组咽干口燥，倦怠乏力，气短懒言，手足心热症候积分均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后中医症候积分比较(分)

2.3 两组患者治疗前后肾功能指标比较 见表3。治疗前，两组Cr、GFR、ALB、24 h-UTP指标比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，治疗组GFR水平高于对照组，Cr、ALB、24 h-UTP水平均较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后肾功能指标比较

2.4 两组患者治疗前后hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA、SOD水平比较 见表4。治疗前，两组hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA、SOD指标比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，治疗组SOD水平高于对照组，SAA、hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA、SOD水平比较

2.5 不良反应 服药期间，发生皮疹2例，治疗组、对照组各1例(2.5%)；恶心3例，其中治疗组2例(5.0%)，对照组1例(2.5%)，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

CRF是我国肾内科发病率较高的肾脏疾病，根据最新的临床数据统计我国CRF的发病率在0.3%左右[14]。本研究患者均为DKD引起的CRF，目前DKD的发病机制仍不明确，但大多数的研究表明高血糖造成的肾脏血流动力学变化和糖代谢异常所导致的一系列后果是肾脏病变的基础[15]，糖尿病患者胰岛素代谢紊乱引起的长期高血糖是DKD发生的最重要原因，许多生长因子、细胞因子的激活是影响病变形成的直接因素[16]。

西医通过降糖、降血压治疗DKD已十分普及，但疗效欠佳。中医学认为，肾具有调节人体水液，分清别浊的功能；而脾胃位居中焦，有运化水湿，升清降浊的功能。肾病久治不愈，导致肾气日衰，脏腑虚损，邪毒内蕴，本虚标实为CRF的基本病机。脾肾虚衰为主，脾失运化，清气不升，浊气不降，肾失开阖，气化无权，可表现为气阴两虚，脾肾阳虚或阴阳两虚。邪实方面，湿热、血瘀贯穿始终，浊毒为晚期的特征性病变，水停、外感亦时有出现。正虚与邪实互为因果，而病机错综复杂[17]。

研究结果提示，治疗组治疗4周后的证候积分和临床总有效率均优于对照组，说明在常规西医治疗基础上联合加味玉液汤对DKD患者引起的CRF疗效确切。中医学认为，CRF病变呈潜在进行性发展，治疗难度很大，对该病的治疗应强调消除病因，阻断病机发展为目的，消除或减少精微(蛋白)从尿中漏泄流失。本研究中加味玉液汤为玉液汤加用全蝎、蜈蚣、川芎所组成，玉液汤出自张锡纯的《医学衷中参西录》，具有益气生津，固肾止渴之功效[18]，临床主要运用其治疗气阴两虚型消渴病，其书论述认为消渴一证多由于元气不升，此方乃升元气以止渴者也，方中以黄芪为主，得葛根能升元气，佐以山药、知母、天花粉以大滋真阴，使之阳升而阴应，鸡内金助脾胃强健，化饮食中糖质为津液也，五味子取其酸收之性，大能封固肾关[6]，不使水饮急于下趋也，故临床常用于治疗气阴不足型消渴病，均取得良好疗效。而蜈蚣、全蝎为虫类药物，其中蜈蚣“走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开之”，是活血通络佳品。全蝎通络止痛力捷，《玉楸药解》言“穿筋透节”之美誉，为蜈蚣之伍药，其力相得益彰也，药性味皆平或微温，临证加用虫类药可以增强活血通络之功，有效祛除久病所致的血络痰瘀积滞。川芎性温，味辛无毒，擅活血行气、祛风止痛，辛温能散也，寒伤血，血涩则麻木而痹，血不养筋，筋急而挛，肝藏血而主筋，而川芎入肝而辛温，则血活而筋舒，痹者愈而挛者痊也，配合虫类药物进一步增强其活血通络之功。

近年来，DKD发病机制的关注热点在微炎症学说领域，有研究表明，微炎症也是CRF发生的重要环节[19]，其主要表现为由单核细胞分泌的前炎症因子如hs-CRP、IL-6、TNF-α等含量的升高。本研究的检测指标中SOD是临床判定机体自由基代谢情况的重要指标之一，正常人群机体含有大量的SOD，但如果肾功能受损，则SOD水平会显著降低。TNF-α、IL-6属于重要炎症指标，TNF-α可诱导炎症细胞的分化，对肾细胞的细胞毒性，激活细胞凋亡，改变肾小球血流动力学，增加血管内皮通透性和氧化应激，IL-6可促进中性粒细胞浸润小管间质，影响细细胞外基质动力学，促进肾小球基底膜增厚，与蛋白尿有关[19]。hs-CRP、SAA属于重要的急性时相蛋白，是炎症和组织损伤的非特异性标志物，随着炎症反应加剧其水平也不断升高[20]。在炎症、损伤、感染刺激下，hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA会明显升高，hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA水平高低与CRF患者病情轻重呈正相关性。本研究统计结果显示，治疗组治疗4周后，SOD、hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA水平均显著优于对照组，提示加味玉液汤联合西医基础治疗气阴两虚型DKD引起的CRF能降低hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA水平，提高SOD水平，其可能是方中黄酮类活性物质可通过抑制脂氧化酶起到调节免疫和抗炎作用。多糖、皂苷可改善胰岛素的抵抗情况，通过修复受损的胰岛β细胞，增加胰岛素分泌，降低血糖，还可以在一定程度上增强白细胞的吞噬功能，增强机体免疫力，保护免疫器官。葛根素和五味子素能通过降低血糖来减少糖基化产物的形成和积累，不仅能降低肾脏负荷，还能改善早期DKD患者的状况，降低氧化应激水平，从而起到肾脏保护作用[6，21]。此外，本研究对两组患者治疗前后的肾功能指标进行比较，结果显示治疗组GFR水平高于对照组，Cr、ALB、24 h-UTP水平低于对照组，说明加味玉液汤也可明显改善患者肾功能，同时不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明加味玉液汤的安全性较好。

综上所述，采用加味玉液汤联合西医基础治疗气阴两虚型糖尿病肾病慢性肾衰竭可提高肾功能指标，降低hs-CRP、TNF-α、IL-6、SAA水平，提高SOD水平，改善微炎症状态和中医症候，安全性较好。