食药用菌多糖经由肠道菌群调节脂质代谢的研究进展

李泉岑，肖嵋方，刘 斌，陈海明，曾 峰,

（1.福建农林大学食品科学学院，福建福州 350002；2.海南省食品营养与功能食品重点实验室，海南海口 570228；3.国家菌草工程技术研究中心，福建福州 350002）

近年来，由于社会的飞速发展以及人们生活水平的迅速提高，人们饮食习惯及方式发生了变化，随之而来的一些疾病例如肥胖、营养不良、糖尿病、高血糖血脂症等，患病人数每年逐增，形势严峻[1]。研究表明，脂质代谢紊乱会引起人体BMI 指数、总胆固醇（TC）、总甘油三酯（TG）等用于判断肥胖和高血脂症的生化指标升高，并且如果不加以控制，将增加患糖尿病、非酒精性脂肪肝、主动脉粥样硬化等疾病的风险[2-3]。

食药用菌，如灵芝、灰树花、香菇、竹荪、黑木耳等，作为一种广泛存在于自然界中的天然产物，既可作为食物供人食用，又因其富含多酚[4]、多糖[5-6]、蛋白质[7]、维生素、纤维等活性成分和营养物质，具有极高的保健和药用价值。目前，随着人们越来越关注饮食结构和身体健康，关于天然产物中活性成分及其生理功能和作用机制的研究成为了现代食品科学与营养科学研究中一个重要的内容，其中多糖作为广泛存在于食药用菌中的一种活性物质，已经发现其具有抗氧化、降血糖、降血脂、调节免疫、抗肿瘤等功能[8-11]，但关于食药用菌活性物质在调节脂质代谢功能的具体作用机制还尚未统一和确定。

本文基于食药用菌中多糖提取物、肠道菌群和脂质代谢的紧密相关性，主要综述了食药用菌中多糖提取物经肠道菌群调节脂质代谢的生理功能及可能的作用机制等内容，旨在更加深入认识食药用菌多糖提取物的脂质代谢调节功能，以期为食药用菌活性成分的开发及其在调节肠道菌群、辅助改善机体脂质代谢异常等方向的应用提供新思路。

1 食药用菌中多糖的提取方法

1.1 多糖的概念及分类

多糖是指至少10 个以上单糖通过糖苷键结合形成高度聚合的高分子碳水化合物，化学式一般为（C6H10O5）n。多糖不溶于醇，可溶于水，其彻底水解产物为单糖，因此天然产物中的多糖一般用水提取。按照构成多糖的单糖结构是否相同，多糖可分为同多糖与杂多糖，同多糖中最常见的主要包括淀粉、纤维素等[12]。

1.2 食药用菌中多糖的提取方法

多糖作为食药用菌活性物质的主要成分之一，其提取工艺研究相对成熟。食药用菌多糖的提取方法主要为高温水提、酸法提取、碱法提取、酶法提取、超声提取、超声辅助酶提取等传统方法[13-17]。不同方法提取多糖的原理基本相同，都是将细胞壁破坏后使多糖分子溶出。高温水提是通过热水提取获得水溶性多糖，这是多糖提取中一种传统且常用的方法，主要依靠高温的效果破坏细胞壁使多糖分子溶解到水中，但耗费时间长、需要温度高且得率较低。酶法提取使细胞壁被相应的酶溶解破坏，进而促进多糖溶出，其提取率较热水提取有较大的提升，但酶的价格昂贵且提取条件相对苛刻。超声提取主要利用了空化效应破坏细胞壁，超声辅酶提取结合了超声的空化效应和酶对细胞壁的破坏作用从而提高多糖得率[18-19]。此外，近几年研究发现双水相提取和超声辅助低共熔溶剂提取多糖与传统提取方法相比具有提取率高、提取时间短、提取试剂绿色、损耗量少等优点[20]，可能成为未来食药用菌多糖提取的主要方法。

2 脂质代谢过程机理及食药用菌中多糖的脂质代谢调节功能

2.1 脂质代谢过程机理

脂质由脂肪（甘油三酯）、固醇及其脂、磷脂、糖脂和功能性类脂构成。脂质代谢是生物体内非常重要并且复杂的生化反应，主要包括甘油三酯代谢、磷脂代谢、胆固醇代谢和血浆脂蛋白代谢（血脂代谢）四大类。其中甘油三酯代谢主要是通过血液运输或经甘油激酶作用被身体组织利用，或者通过β氧化获得ATP 为机体提供能量；磷脂主要通过磷脂酶或神经鞘磷脂酶催化降解被机体利用；胆固醇代谢主要是指胆固醇在肝内被转化为胆汁酸、在皮肤上经氧化和紫外线照射后转变为维生素等；血脂可以通过氧化分解、构成生物膜、在脂库中储存以及转变为其他物质的方式来完成代谢过程[21-22]。因脂质代谢的复杂性和重要性，其中一条代谢通路出现问题，都会引起脂质代谢的紊乱。

2.2 食药用菌中多糖的脂质代谢调节功能

多糖类化合物具有极高的生理功能及药用价值，研究表明，多糖能够抗癌、抗糖尿病、降低血糖血脂、抗炎、抑菌、预防心脑血管疾病、提高机体免疫力等，并具有极强的抗氧化活性[23-28]。

脂质代谢紊乱最直观的表现是引起肥胖和高血脂症，当血清中TC 含量超过5.72 mmol/L 或TG 含量超过1.70 mmol/L 时，通常认定为高脂血症。因此人们通常把体重、TC、TG 等生化指标作为判断脂质代谢是否紊乱的标准。为探究食药用菌中多糖提取物对脂质代谢的调节功能，曾琳娜[29]通过构建雄性高脂小鼠模型，发现在11 周后，经高剂量（500 mg/kg）和中剂量（250 mg/kg）香菇多糖灌胃的小鼠，除小鼠体重、肝脏指数有明显降低，其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、TG、TC 均有所下降，其中LDL-C 水平降低显著（P＜0.01）。Chen 等[30]通过热水提取杏鲍菇中的多糖，构建高脂小鼠模型并连续灌胃6 周后发现，小鼠的体重增加速度、TG、TC 和LDL-C 均有明显下降。于美汇等[31]通过构建高血脂小鼠模型，每天分别灌胃100 mg/kg 和200 mg/kg 的黑木耳多糖粗提物，发现经过黑木耳多糖干预的高脂血症小鼠TC、TG 水平显著下降，且下降水平与受试剂量成正比。董博斐等[32]提取了红平菇多糖，对高血脂小鼠进行灌胃处理后发现红平菇多糖可以提高抗氧化酶的活性并降低脂质过氧化物活性，表明红平菇多糖具有调节脂质代谢功能。Xu 等[33]分别采用酸、碱提取杏鲍菇多糖并构建高脂血症小鼠，研究发现血清中的LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、TC、TG、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血清碱性磷酸酶（ALP）、丙二醛（MDA）和脂质过氧化物（LPO）水平显著降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和过氧化氢酶（CAT）水平显著升高。

因此，食药用菌多糖能够通过下调肥胖或高脂血症动物模型的体重、肝脏指数、TG、TC 和LDLC 水平，起到以调节脂质代谢为目的的减肥和减轻高脂血症的效果，意味着食药用菌不仅可以作为食材供人食用，其多糖提取物也具有调节脂质代谢系统平衡，起到辅助改善高血脂等代谢疾病的作用。

3 肠道菌群与脂质代谢相关疾病的联系

除基因、环境等因素外，肠道菌群在人体消化及吸收营养物质方面起着重要作用，是影响人体健康的主要因素[34]。肠道微生态系统中菌落种类丰富，数量繁多，各物种共同调节脂质代谢及人体其他代谢系统的稳定[35]。当人体由于饮食习惯及膳食结构向不健康的方向发展时，就会引起肠道菌群数量或结构发生变化，从而导致肠道菌群稳态失衡，引起肥胖、高血脂等脂质代谢紊乱，继而发展为糖尿病、非酒精性脂肪肝、心脑血管异常及动脉粥样硬化等疾病[36-37]。

3.1 肥胖受肠道菌群变化的影响

肥胖已经成为近年来严重的公共卫生问题之一。肥胖主要是由机体脂质代谢紊乱引起，并且与肠道微生物体系稳态失衡有密切联系。张翠兰等[38]以125 例肥胖引起的2 型糖尿病患者为研究对象，比较手术治疗前后其肠道菌群的变化，发现患者手术前后肠道菌群拟杆菌门、双歧杆菌、大肠埃希氏杆菌变化显著，并结合肠道菌群与代谢组学相关性分析，发现拟杆菌门、双歧杆菌与总胆汁酸、氧化三甲胺、脂多糖、乙酸盐含量呈现负相关，与丙酸盐含量成正相关；大肠杆菌则与总胆汁酸、氧化三甲胺、脂多糖、乙酸盐含量呈现正相关，与丙酸盐含量呈负相关。He 等[39]构建高脂饮食小鼠模型，通过灌胃L-茶氨酸发现小鼠体重下降，经16S RNA 测序鉴定为摄入L-茶氨酸可以增加厚壁菌门与拟杆菌门的比率，从而使肠道菌群恢复稳态。傅灵艳[40]通过构建高甘油三酯肥胖大鼠模型，采用16S RNA 测序对比模型组与空白组肠道菌群的水平，研究发现两组大鼠均含有拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门，但菌落数不同，空白组中拟杆菌门菌落水平最高为56.32%，模型组中厚壁菌门水平最高为57.00%，表明模型组大鼠的肠道生态系统确实发生了改变。总之，代谢紊乱引起的肥胖症状确实与肠道菌群变化有关，脂质代谢紊乱引起的肥胖与肠道内环境中稳态变化情况关系见表1。此外，研究人员的研究对象、检测手段以及其他因素的不同，也会导致肠道菌群中各菌落变化不同，在上述研究中发现肠道微生态体系中厚壁菌门/拟杆菌门比率变化对脂质代谢紊乱影响最大。

表1 脂质代谢紊乱引起的肥胖与肠道内环境中稳态变化情况关系Table 1 Relationship between obesity caused by lipid metabolism disorder and homeostasis changes in intestinal environment

3.2 高脂血症受肠道菌群变化的影响

高脂血症作为脂质代谢紊乱的又一具体表现，其发生与肠道微生物体系失衡也有极大的关联[48]。王华文[49]通过临床研究和构建大鼠模型，研究高血脂症肠道菌群的变化情况，通过16S rRNA 高通量测序发现高血脂病人组的变形菌门、放线菌门、拟杆菌门比例普遍高于非血脂异常组，而厚壁菌门比例相对较低；在对大鼠进行实验时，发现与正常组相比，高血脂组大鼠优势菌变为厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和梭菌门。熊静芳等[50]选取健康人与高血脂患者各50 名，采用定量PCR 技术检测肠道菌群，发现肠杆菌科细菌和肠球菌属细菌含量与健康人群相比均较高，并发现血清TG 水平与这两种菌属均呈显著正相关。Gao 等[51]通过构建高脂小鼠模型，通过对比正常组和高脂组小鼠发现，高脂喂养1 周后出现拟杆菌属含量显著增加，喂养8 周后厚壁菌门/拟杆菌门比例由0.86 变为1.77，高脂组疣微菌门含量显著升高，大肠杆菌显著下降。

综上所述，大部分高脂血症患者的肠道菌群中乳酸菌和双歧杆菌的含量下降，拟杆菌门、变形菌门含量上升。关于代谢紊乱引起的高血脂症与肠道菌群变化关系的解释，大致分为三种，一种为肠道菌群中双歧杆菌含量异常变化，引起肠道内脂多糖水平升高，促进促炎因子的分泌引发炎症，导致高脂血症的出现[52-53]；第二种为双歧杆菌和拟杆菌门的变化使AMPK 能量代谢路径受阻，从而导致短链脂肪酸含量下降，加速肝脏胆固醇合成并且抑制了胆汁酸的分泌，引发高血脂症；第三种为肠道菌群中拟杆菌门的含量异常，导致三酰甘油生成增多，肝脏中脂肪的堆积，引起高血脂症[46]。

4 食药用菌多糖经由肠道菌群调节脂质代谢

4.1 食药用菌多糖改变肠道菌群结构调节脂质代谢

肠道菌群结构如厚壁菌门、拟杆菌门比例和有益菌丰度以及肠道多样性变化综合影响着脂质代谢[47]。研究表明，食药用菌多糖对肠道菌群的稳态有积极作用，对高脂血症的动物进行肠道菌群分析，发现其肠道多样性和肠道内部分菌属的丰度与正常组相比均有下降，而经饲喂食药用菌多糖后，模型组的肠道内环境逐渐恢复至正常水平，并通过促进短链脂肪酸合成和抑制炎症因子表达来达到调节脂质代谢的目的（图1、表2）。Zhang 等[54]饲喂高脂大鼠黑木耳多糖10 周后发现经干预后的高脂血症大鼠总胆固醇和HDL-C 分别为44.03%和66.21%，较高脂组大鼠有了明显改善，并进行高通量测序分析后发现不仅肠道菌群丰度有不同程度的上升，与高脂组相比，在实验组中还发现有Parabacteroides菌种富集。Khan等[55]构建小鼠模型研究了灵芝多糖对肠道菌群的影响，发现灵芝多糖能够增加Actinobacteria 的丰度，包括Propionibacterium、Bifidobacterium和Corynebacterium等有益菌属。总之，食药用菌多糖提取物可以通过改变肠道菌群的组成结构来调节脂质代谢，但目前关于其具体机制尚未确定和统一，并且有研究表明某一菌属的改变可能对很多疾病都有一定的影响作用，如拟杆菌门对2 型糖尿病[56]、结肠炎[57]有一定的影响，认知功能障碍也与肠道菌群中厚壁菌门的变化有关[58]。

图1 食药用菌多糖经肠道菌群调节脂质代谢的途径Fig.1 Diagram of polysaccharides from edible and medicinal fungi regulating lipid metabolism through gut microbiota

表2 食药用菌多糖调节脂质代谢时肠道菌群和各指标变化情况Table 2 Changes of gut microbiota and various indexes when polysaccharides from edible and medicinal fungi regulate lipid metabolism

4.2 食药用菌多糖经肠道菌群调节短链脂肪酸合成改善脂质代谢的作用

短链脂肪酸是含1～6 个碳原子的有机羧酸，乙酸、丙酸、丁酸为其主要组成成分。短链脂肪酸具有重要的生理调控作用，如调控细胞的增殖与分化、细胞凋亡、免疫反应、能量代谢、营养物质吸收和脂类代谢等[67-68]。丙酸和丙酸盐通过抑制体内胆固醇的合成，从而降低体内胆固醇含量，达到防治脂质代谢紊乱及高脂血症的效果[69]。肠道中双歧杆菌和拟杆菌门发酵能够生成丙酸[70-71]，合成途径是肠道中双歧杆菌和拟杆菌门发酵生成琥珀酸，琥珀酸通过琥珀酸途径转化为甲基丙二酰辅酶A，以丙烯酸与乳酸为前体物质通过丙烯酸酯途径合成丙酸[72]（图2）。研究发现AMPK 路径在研究脂代谢方面起着重要作用，肠道菌群可以通过调节AMPK 路径使下游的ACC酶比例上升，通过影响脂肪酸的合成直接影响脂质代谢[73]。Pan 等[74]研究了灰树花多糖对高脂大鼠的脂质代谢和肠道菌群的影响，发现灌胃150 mg/kg 灰树花多糖的大鼠肠道菌群中拟杆菌门和变形菌门的丰度以及拟杆菌门/厚壁菌门的比例增加，并发现实验组与模型组相比，乙酸、丙酸、丁酸和戊酸含量显著上升，其作用机制可能是多糖的摄入引起肠道菌群的良性变化，导致与脂质代谢相关的mRNA 和蛋白质水平如AMPK、ACC 的表达量增加，从而使乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸增加，短链脂肪酸通过调节胆固醇合成和胆汁酸分泌直接影响脂质代谢，使脂质代谢功能逐渐恢复正常。Shimizu 等[75]对绒菇、毛菇、香菇、灰树花和杏菇的混合物提取粗多糖，通过饲喂高脂小鼠后发现实验组小鼠肠道菌群趋近于正常组，丙酸等短链脂肪酸含量显著升高且小鼠TG、TC 水平显著下降。

图2 食药用菌多糖经肠道菌群调节短链脂肪酸合成改善脂质代谢的机制Fig.2 Polysaccharides from edible and medicinal fungi regulate the synthesis of short-chain fatty acids by changing gut microbiota to achieve the purpose of improving lipid metabolism

综上所述，尽管食药用菌多糖改变肠道菌群调节短链脂肪酸起到调节脂质代谢的作用这一机制尚未完全确定和统一，但上述研究表明食药用菌多糖可以通过上调有益菌的含量影响AMPK 通路激活ACC 因子的表达促进短链脂肪酸合成，从而抑制肝脏内胆固醇的合成以及促进胆汁酸分泌达到调节脂质代谢的作用。

4.3 食药用菌多糖经肠道菌群调节炎症因子改善脂质代谢的作用

高脂血症群体与健康群体相比，血清脂多糖含量较高[76]。大量研究表明，肥胖和高脂血症患者的炎症水平较高，因此炎症与脂质代谢紊乱有着密切的联系[77-78]。脂多糖、肠道菌群和脂质代谢之间相互影响，相互作用，脂质代谢紊乱的患者肠道益生菌比例较低，使体内脂多糖因分泌增多或代谢减慢引起蓄积，蓄积的脂多糖一部分进入血液引起内毒素血症，一部分会与TOLL 样受体结合，促进MAPK、IRF、PI3K/Akt 以及NF-κB 途径释放大量IL-1、IL-6、TNF-α以及iNOS 等炎症因子，引发炎症反应，炎症反应同时加重脂质代谢紊乱症状，造成恶性循环（图3）。而食药用菌多糖可以通过调节肠道菌群从而使该循环终止或向良性发展，对人体有益。Yang 等[79]通过构建高脂小鼠模型，发现口服猴头菇多糖可以通过改变肠道微生物群的多样性和丰度以及益生菌比例来抑制NF-кB、MAPK 和PI3K/Akt 信号通路阻止炎症反应从而发挥调节免疫功能作用。曾琳娜[29]研究香菇多糖降脂作用的分子机制，在饲喂高脂小鼠500 mg/kg浓度的香菇多糖11 周后发现香菇多糖通过抑制与高脂血症相关的炎症因子例如TNF-α、IL-6、iNOS表达从而使肝脏指数、TC、TG、LDL-C 水平下降，HDL-C 水平上升。

图3 脂多糖、肠道菌群、炎症和脂质代谢紊乱的相互作用Fig.3 Interaction of lipopolysaccharide,gut microbiota,inflammation,and lipid metabolism disorders

综上所述，食药用菌多糖能够上调肠道内环境中益生菌比例，使NF-кB、MAPK 和PI3K/Akt 等信号通路中断以及相关炎症因子被抑制，从而减少炎症反应，为维持脂质代谢稳态起到了积极的作用。

5 结论与展望

食药用菌多糖可通过调节肠道微生物稳态发挥调节脂质代谢的功能。本文综述了食药用菌多糖、肠道菌群以及脂质代谢相互作用的最新研究进展，食药用菌多糖可以增加肠道菌群中益生菌水平、降低致病菌的比例，主要调节了以厚壁菌门、双歧杆菌、拟杆菌门等为代表的肠道菌群丰度，并通过增加短链脂肪酸的含量和降低炎症反应达到调节脂质代谢的功能，促进人体的健康。

虽然食药用菌中活性物质经肠道菌群达到调节脂质代谢功能的研究得到了学者们的广泛关注，但仍有很多问题值得进一步探索。今后针对食药用菌活性成分经由肠道菌群调节脂质代谢及其他疾病的研究可集中在以下几点：为了提高食药用菌中活性物质在机体中调节脂质代谢及其他疾病的利用率，需明确食药用菌活性物质中具体某种成分对肠道菌群及代谢性疾病起到了关键作用，并揭露其起关键作用的调控因子；目前关于活性物质经由肠道菌群调节脂质代谢的研究主要集中在活性物质对肠道中厚壁菌门、拟杆菌门、双歧杆菌等几种单一菌种或混合菌种的影响，关于活性物质对肠道菌群中复杂系统的作用研究尚不明确；为了更加明确食药用菌中活性物质经调节肠道微生物体系稳态达到调节脂质代谢及其他疾病目的的分子作用通路，可以结合基因组学、转录组学等技术手段，共同分析活性物质在肠道中的代谢通路。因此，未来应继续探索食药用菌在预防和辅助改善代谢综合征的生理功能和作用，加强对其在疾病防治机理方面的研究，开发出相关的营养功能性食品和保健食品，积极推动代谢疾病的防治。