前列腺腺癌转化为神经内分泌肿瘤1 例报道并文献复习

尹竺晟 梁新军

湖北省肿瘤医院腹部肿瘤内科，湖北武汉 430000

前列腺神经内分泌肿瘤在临床上很少见，其恶性程度高，目前尚无统一的治疗标准，预后差。目前世界卫生组织将前列腺神经内分泌肿瘤分为5 种类型：①普通腺癌伴神经内分泌分化；②腺癌伴潘氏细胞样神经内分泌分化；③分化良好的类癌；④小细胞癌；⑤大细胞神经内分泌癌。单纯前列腺小细胞癌非常罕见，占所有前列腺肿瘤的0.5%～2.0%[1]，大多数前列腺小细胞癌患者出现在有前列腺腺泡腺癌病史的患者中，他们接受了雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT)后对其产生了耐药性[2]，发展为转移性去势抵抗性前列腺癌患者，在这类患者中，治疗性前列腺小细胞癌发生率为20%～25%[3-4]。回顾性分析2018 年11 月湖北省肿瘤医院（以下简称“我院”）收治的1 例转移性前列腺腺癌转化为神经内分泌肿瘤患者的资料，结合相关文献复习前列腺神经内分泌肿瘤的临床、病理特征、诊疗方法及预后，以提高对前列腺神经内分泌肿瘤疾病的认识。患者及其家属同意本研究的治疗方案并签署知情同意书，本研究获得医院医学伦理学委员会批准（LLHBCH2022YN-012）。

1 病例资料

患者，男，53 岁。因“间断排尿疼痛不适半年余”于2018 年11 月就诊于湖北省十堰市人民医院，行前列腺穿刺活检病理示前列腺腺癌，免疫组织化学染色：CK5/6（-）、HCK（-）、P63（-）、P504S（+）、PSA（+）。结合影像学检查，诊断为前列腺腺癌，腹膜后淋巴结、右侧盆壁、多发肝、骨转移，于2018 年11 月22 日始行比卡鲁胺雄激素阻断治疗，后就诊我院，游离前列腺特异性抗原2.640 μg/L↑、前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）22.380 μg/L↑、睾酮19.85 nmol/L、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）15.990 μg/L↑。病理会诊（图1）：（前列腺左、右侧穿刺活检）前列腺腺泡腺癌（Gleason 评分：4+4=8 分）。于2018 年11 月24 日始定期采用唑来膦酸治疗，2018 年11 月29 日定期予以戈舍瑞林（ADT 治疗）联合比卡鲁胺治疗，并予以止痛治疗后疼痛较前减轻。2019 年1 月底复查疗效评估疾病稳定，继续予戈舍瑞林联合比卡鲁胺治疗。2019 年3 月底复查腹部增强CT：肝右叶多发转移瘤，较前增大。腹膜后多发淋巴结肿，部分较前稍缩小；右侧盆壁转移瘤，较前稍缩小；余较前无明显变化。疗效评估疾病进展。遂2019 年4 月彩超下肝穿刺活检（肝S5 段），病理（图2）考虑小细胞癌，免疫组织化学染色：PCK（+）、CK7（-）、PSA（-）、Syn（+）、CgA（-）、CD56（-）、Ki-67（Li：60%）。考虑前列腺癌肝转移。检查神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）38.72 μg/L↑、CEA 41.35 μg/L↑、游离前列腺特异性抗原0.34 μg/L、PSA 2.67 μg/L、睾酮0.14 nmol/L↓，于2019 年4 月10 日、2019 年5 月9 日采用依托泊苷联合顺铂方案化疗2 周期，化疗后出现Ⅲ度骨髓抑制，对症治疗后好转。2 周期化疗后复查腹部增强CT：肝S7/S8 段转移瘤较前增大，肝S5 段转移瘤较前缩小；右股骨头、骨盆多发转移，较前稍显硬化；余较前无明显变化。进行彩超下肝穿刺活检（肝S8 段），病理诊断为肝组织中可见前列腺腺泡腺癌转移（图3）。免疫组织化学染色：P504S（+）、PSA（+）NTX3.1（+）、Hepatocyte（-）、Ki-67（Li：40%）。复查NSE 正常，CEA 20.96 μg/L↑，游离前列腺特异性抗原1.20 μg/L↑、PSA 11.11 μg/L↑、睾酮13.12 nmol/L，于2019 年6 月7 日、6 月29 日采用多西他赛联合卡铂方案化疗2 周期，并定期予以唑来膦酸及戈舍瑞林联合比卡鲁胺治疗。2019 年7 月复查CEA 11.35 μg/L↑，游离前列腺特异性抗原1.51 μg/L ↑、PSA 10.76 μg/L↑、睾酮0.09 nmol/L。复查腹部增强CT：肝S7/S8 段及肝S5 段转移瘤，较前增大。余无明显变化。疗效评估疾病进展。于2019 年8 月2 日采用依托泊苷联合顺铂方案化疗，并同时予以戈舍瑞林联合比卡鲁胺治疗，考虑前期化疗后骨髓抑制，酌情减量至75%，复查疾病稳定，患者化疗后出现Ⅲ度骨髓抑制，对症治疗后好转。后患者未定期返院治疗。2019 年10 月中旬患者因右侧大腿外侧疼痛来我院，腰椎MR：L1、L2、L4、L5椎体及部分附件、所扫骶椎多发转移瘤，L1椎体右侧附件转移瘤侵犯椎管，压迫相应硬膜囊及脊髓圆锥下部。复查NSE 24.06 μg/L↑，CEA 16.17 μg/L↑，游离前列腺特异性抗原7.08 μg/L ↑、PSA 55.78 μg/L↑、睾酮10.78 nmol/L。于2019 年10 月22 日、11 月4 日予以胸腰椎转移瘤姑息性放疗，于2019 年11 月11 日采用依托泊苷联合顺铂方案化疗，出现Ⅳ度骨髓抑制，予以对症治疗，后未按时进行治疗，2019 年12 月复查疾病进展，CEA 20.11 μg/L↑，游离前列腺特异性抗原6.87 μg/L↑、PSA 71.11 μg/L↑、睾酮8.02 nmol/L。患者仍骨髓抑制，予以对症治疗，后予以阿比特龙联合泼尼松治疗，后期失访。

图1 腺泡腺癌（HE 染色，200×）

图2 小细胞癌（HE 染色，100×）

图3 腺泡腺癌（HE 染色，100×）

2 讨论

前列腺小细胞癌属于前列腺神经内分泌肿瘤，是一种罕见的恶性肿瘤。Wenk 等[5]首次报道1 例诊断为前列腺小细胞癌患者。后国内外陆续也报道了一些病例，其发病率低，尚无统一的标准治疗方案。前列腺小细胞神经内分泌肿瘤的发生机制尚未明确，目前认为有3 种可能：①多元干细胞分化而来：这类干细胞可分化为腺癌、小细胞癌，混合型前列腺神经内分泌肿瘤可能由此来源，有报道认为多数为混合型前列腺小细胞神经内分泌肿瘤，少数为单纯型[6-7]。②正常的前列腺神经内分泌细胞分化恶变而来。③前列腺腺癌在ADT 治疗的过程中转化而来。有研究[8-9]发现约65%的既往接受过ADT 治疗的前列腺腺癌转化为前列腺神经内分泌肿瘤患者中，发现了Aurora 激酶A 和MYCN 基因扩增，且发现转移灶转化为神经内分泌癌的有约90%同样出现这一现象，而仅5%的前列腺腺癌的患者中发现这些基因扩增。本研究该患者考虑前列腺腺癌转化而来可能性大。

诊断前列腺小细胞神经内分泌肿瘤主要依据临床表现、影像学、病理诊断，病理诊断是金标准。特别是对于前列腺腺泡腺癌ADT 治疗后疾病进展的患者，需要考虑再次穿刺活检明确病理诊断。大部分患者诊断时已为晚期[10]。不同于前列腺腺癌，前列腺神经内分泌肿瘤可以分泌异位神经内分泌激素，可表现为副瘤综合征相关症状，如库欣综合征、高钙血症、重症肌无力综合征、抗利尿激素分泌异常综合征等。近年来有研究表明[11-13]对于去势抵抗性前列腺癌患者，正电子发射断层扫描/计算机断层扫描检查可协助评估前列腺癌神经内分泌分化。前列腺小细胞癌的病理典型表现为在光镜下，肿瘤细胞较小，呈片状分布，无腺泡结构，最典型的细胞呈“燕麦”形，细胞质较少，细胞核染色较深，核仁不明显[1]。目前常用的特异性神经内分泌标志物有P504S、CgA、TTF-1、NSE、Syn、CD56、PSA 及CD44 等。约88%的前列腺小细胞癌为至少1 种神经内分泌标志物表达阳性[1,14]，PSA 一般表达为阴性，Ki-67 指数常＞50%。在前列腺低分化腺癌中PSA、P504S、AR 反应度达90%，而在前列腺小细胞癌中多为阴性[15]。单纯性前列腺小细胞癌患者的血清PSA一般为正常水平，但混合型前列腺小细胞癌（伴有腺泡腺癌）部分可见PSA 水平的升高。另外血清CgA、NSE、CEA、LDH、CA199 对于病情监测及治疗反应有一定帮助[16]。本研究病例实时监测患者CEA、NSE 水平，发现在转化为神经内分泌肿瘤时CEA、NSE 明显升高，化疗过程中逐渐降低，病情进展后又逐渐升高，与患者病情变化吻合，考虑检测这些标志物对患者的病情发展变化有一定帮助。

前列腺小细胞神经内分泌肿瘤目前还没有标准的治疗方案，主要参考小细胞肺癌的治疗经验，主要是基于顺铂或依托泊苷的化疗,还有多西他赛、紫杉醇、卡铂等。局限期患者可考虑手术治疗，已发生远处转移的患者主要考虑以化疗为基础的治疗方案，可联合放疗等局部治疗手段。单纯性前列腺小细胞癌不表达雄激素受体，其对ADT 治疗无效，但对于混合有腺癌的小细胞神经内分泌肿瘤还需考虑联合ADT 治疗，本例患者考虑为混合型前列腺神经内分泌肿瘤，后期行化疗联合ADT 治疗，但整体疗效仍不理想，有待探索新的治疗方案。有研究[17]发现，PARP 抑制剂奥拉帕尼或他拉唑帕尼可抑制N-Myc 介导的、RB1 非依赖性和依赖性的神经内分泌分化信号传导，从而抑制神经内分泌分化；奥拉帕尼与CDK5 抑制剂Dinaciclib联合治疗可显著增加细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖，从而提高治疗效果。另外，有研究[18]发现，δ 样蛋白3（delta-likeligand3，DLL3）在大多数去势抵抗性前列腺神经内分泌癌中表达，抗体-药物偶联物罗伐替珠单抗（SC16LD6.5）是一种针对DLL3 的人源化抗体，在表达DLL3 的前列腺癌模型中，SC16LD6.5 治疗可显著抑制肿瘤生长。Ⅰb 期临床试验中1 例表达DLL3的转移性前列腺神经内分泌肿瘤患者，经SC16LD6.5治疗后发现有临床获益。SC16LD6.5 可能作为DLL3阳性转移性前列腺神经内分泌肿瘤患者的治疗选择。当然还需要大量的研究来进一步证实这些结论。近年来免疫治疗得到广泛关注，与单独化疗比较，化疗联合免疫治疗在广泛期小细胞肺癌中已被证明可显著延长无进展生存期和总生存期[19-20]，是一种新的治疗模式。Wee 等[21]研究发现，依托泊苷联合卡铂化疗联合阿替利珠单抗免疫治疗前列腺神经内分泌癌，没有明显生存获益。不过本研究仅纳入1 例患者，可能有待进一步的探索。前列腺神经内分泌肿瘤患者的总生存期短，有研究报道转化后的前列腺神经内分泌肿瘤预后极差，中位生存时间7～11 个月[22-24]。另外，有研究发现伴有肝转移的患者疾病进展迅速[25]，患者一旦被诊断为前列腺小细胞神经内分泌肿瘤伴肝转移，其中位生存期为3.25 个月[26]。前列腺神经内分泌肿瘤临床罕见，其恶性程度高，预后差，期望有进一步的研究来提高患者的总生存期。