红细胞分布宽度与血小板计数比值对脓毒症患者预后的预测价值

闫威威 董思琴 汪华学

红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)是循环中红细胞体积除以平均红细胞体积的标准差，是红细胞异质性的定量表达[1]。近年来，有研究[2-3]认为RDW升高可能与炎性生物标志物及氧化应激有关。而炎症介质与氧化应激过程在脓毒症的病理生理过程中起重要作用，由此不难想象RDW在脓毒症诊断、治疗及其预后评估中可能具有潜在临床意义。有报道[4]显示，脓毒症患者入院时的RDW与28 d死亡率相关。红细胞分布宽度与血小板计数比值(red blood cell distribution width to platelet count ratio，RPR)是一种新颖而简单的炎症标志物[5]，异常的RPR可能与炎症反应、氧化应激等过程相关。近年来，多项研究[6-9]指出RPR在急性胰腺炎、重症烧伤、小儿脓毒症、癌症和心血管系统疾病中具有潜在研究价值，仅有少量文献报道其与成人脓毒症之间的关系。本研究旨在探讨入院24 h内的RPR与成人脓毒症患者预后的相关性，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对2018年10月至2020年10月蚌埠医学院第一附属医院重症医学科收治的150例脓毒症患者病案资料进行回顾性分析。纳入标准：①病案资料完整；②病例符合Sepsis 3.0诊断标准[10]；③年龄≥18岁；④住院时间>24 h。排除标准：①既往确诊患有血液系统疾病的患者；②合并有肿瘤或正在进行放化疗的患者；③年龄<18岁；④住院时间不足24 h者。根据患者入院后90 d内是否存活分为非死亡组与死亡组；根据RPR最佳临界值(cut-off值=0.111)将患者分为低RPR组和高RPR组。

1.2 方法 记录入组患者年龄、性别、住院时间、主要基础疾病、感染部位、急性生理与慢性健康状况Ⅱ评分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ)、是否行机械通气和连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)及患者预后情况等一般临床指标。记录入院时患者血常规指标：白细胞计数(white blood cells，WBC)、血红蛋白(haemoglobin，Hb)、红细胞计数(red blood cells，RBC)、红细胞分布宽度(RDW)、血小板计数(platelets，PLT)，计算RPR值，RPR=RDW/PLT；血生化指标：肌酐(creatinine，Cr)、白蛋白(albumin，ALB)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)。

2 结果

2.1 临床指标比较 死亡组住院时间、APACHE Ⅱ评分、PCT、RDW、RPR等指标均高于非死亡组组(P<0.05)，外周血PLT、ALB均低于非死亡组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 非死亡组与死亡组临床特点及实验室指标比较

2.2 多因素Cox回归分析 以生存状态为因变量(死亡=1，非死亡=0)，以单因素分析中有统计学意义的7个因素(RDW、PLT、RPR、APACHE Ⅱ评分、ALB、PCT、住院时间)作为协变量，纳入多因素Cox回归模型分析，变量赋值见表2。采用向后-条件参数估计似然比检验回归法进行Cox回归分析，结果显示高RPR、高RDW、高APACHE Ⅱ评分与低白蛋白血症是脓毒症患者死亡的危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 变量赋值表

表3 脓毒症患者死亡的独立危险因素

2.3 ROC曲线结果 以脓毒症患者死亡为状态变量，以RPR为检验变量，绘制ROC曲线，结果显示RPR、RDW及APACHE Ⅱ评分对脓毒症患者预后预测的AUC=0.788(95%CI：0.716～0.861)，按照约登指数最大法确定RPR最佳临界值，当约登指数为0.474时，RPR的最佳临界值为0.111，灵敏度为75.3%，特异度为72.1%。见图1。

图1 RPR对脓毒症患者预后预测的ROC曲线

2.4 高RPR组与低RPR组28 d生存曲线分析 将脓毒症患者存活时间作为时间变量，住院及随访期间发生死亡作为结局变量(1=死亡，0=非死亡)，采用Kaplan-Meier法比较两组28 d生存情况，结果显示高RPR组28 d生存率低于低RPR组，Log-rank检验(χ2=34.059，P<0.05)。见图2。

图2 高RPR组与低RPR组28 d生存曲线

3 讨论

脓毒症是由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症患者的临床结局主要取决于宿主因素、循环功能不全后的再灌注恢复、抗生素的使用时间和器官功能障碍情况等[11]。虽然抗生素及重症医学在不断进步，但脓毒症的死亡率仍居高不下。新的拯救脓毒症运动(surviving sepsis campaign, SSC)指南[12]强调，脓毒症患者入院1 h内的管理非常重要，但脓毒症的早期诊断并不容易。目前,诊断脓毒症的金标准仍旧是病原学标本培养，但有其不足之处，包括培养周期长、高成本和假阴性率高，使其在临床应用中有一定的局限性[13]。临床常用的CRP、PCT等实验室指标，在脓毒症诊断、治疗和预后均有一定意义[14-15]，但特异性低、诊断准确性欠佳、敏感性适中且成本高等。RPR作为一种新型炎症标志物，只需要血常规结果即可计算得出，具有获得快捷、简单、成本低的优点，已有研究[7]报道其在评估小儿脓毒症预后方面有一定的价值，但有关成人脓毒症与RPR关系的研究报道有限。

一项Meta分析[16]表明，外周血RDW升高与脓毒症患者的死亡率密切相关，但其潜在机制目前尚不完全清楚，可能的潜在机制包括以下几个方面：首先，有研究[17]发现RDW升高与CRP、白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor，TNFR)Ⅰ和Ⅱ等有关，提示RDW可能反映炎症反应的存在，炎症因子的变化导致骨髓抑制及铁代谢失调，进而使红细胞生成及代谢异常；其次，脓毒症患者内环境中的高氧化应激状态会抑制红细胞成熟，使幼稚红细胞释放到外周循环量增加[18]，从而导致RDW升高；再次，在脓毒症病理生理过程中，红细胞膜的糖蛋白和离子通道会改变，从而导致红细胞膜功能的改变[19]；最后，RDW升高可能与营养不良和急性肾功能不全[20]等密切相关，而后者是脓毒症的常见并发症。由此可见， RDW升高可能是脓毒症发病过程中炎症反应、氧化应激过程、营养不良及急性肾功能不全等病理生理的综合反映，这些不良的病理过程在脓毒症发病过程中可能单一或同时存在。

PLT除在机体止血(粘附和聚集)过程中起重要作用外，还被公认为免疫反应的重要参与者。PLT是炎症的载体，在急性和慢性炎症中会加重血管和组织损伤[21-22]。在抗炎、保护血管和修复组织方面也发挥着重要作用。PLT与血管内皮细胞的这种特殊关系，被认为与脓毒症相关的并发症有关[23]。研究[25-26]发现，约有20%～70%的脓毒症患者伴有血小板减少[24]。评分将血小板计数作为核心参数，血小板计数降低与脓毒症患者的不良结局密切相关，通常用于对患者进行分层，脓毒症是血小板减少症的危险因素。也有研究[27]发现，危重症患者入院时血小板减少程度与更差的预后相关。鉴于上述，RDW升高与PLT降低与脓毒症患者预后密切相关，可以作为脓毒症生物标志物。因此，可以通过联合RDW与PLT 2种生物标志物计算得出的RPR值评估脓毒症患者的预后。本研究发现，死亡组与非死亡组外周血CPR水平接近，而死亡组患者外周血PCT水平高于非死亡组，这与Yunus等[28]研究结果相符，相较于CRP，PCT预测脓毒症预后更敏感，但单独的PCT指标价值有限，需要与其他生物标志物联合。本研究多因素Cox回归分析显示，高RPR是脓毒症患者死亡的危险因素，通过绘制ROC曲线发现脓毒症患者外周血RPR对脓毒症患者预后的预测有较高的准确性(AUC=0.788)。Kaplan-Meier曲线结果示，高RPR组28 d生存率低于低RPR组。可见，通过血常规中的RDW和PLT 2项指标计算得来的RPR值，可以作为一项简单、快捷、廉价的有效指标，应用于脓毒症患者的死亡风险评估及预后判断。

综上所述，入院24 h内外周血RPR值可以做为脓毒症患者预后的评估指标。然而，本研究作为一项回顾性研究，不可避免地存在潜在选择偏倚和混杂偏倚；此外，本研究仅收集入院后24 h内的RPR值，缺乏对基线水平和RPR值持续波动的动态分析，且样本量有限，尚需要前瞻性、多中心、大样本研究进一步证实RPR与成人脓毒症预后的相关性及其评估价值。