血清乳酸脱氢酶、胰岛素样生长因子-1、铁蛋白在急性淋巴细胞白血病患儿中的变化及预后价值

李运玲，李战华，周令，倪晓蕊

(驻马店市中心医院 小儿内科，河南 驻马店 463000)

急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)是儿童时期较为常见造血系统恶性肿瘤，占比约为20%[1]。ALL来源于一种B或T型淋巴祖细胞，但临床至今尚不清楚其病因和发病机制[2]。有研究报道，以临床、生物学危险因素以及治疗反应为依据的风险分层治疗极大提升了ALL患儿的5 a生存率，说明对ALL患儿根据不同严重程度病情实施不同级别治疗手段意义重大[3]。乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)是生物体内一种糖酵解酶，广泛存在于人体各个细胞质内。研究报道，LDH与肺癌等实体瘤的不良预后关系密切，也是多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤的独立预后因子，当人体组织受损时，损伤细胞释放的LDH会增加血清中LDH水平[4]。胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)既有调控细胞增殖与凋亡的作用，同时也调控着造血干细胞的增殖、分化、成熟以及功能的激活[5]。近年来神经退行性疾病的研究发现，自噬和铁代谢密切相关[6]，铁蛋白(ferritin，FN)降解正是通过自噬溶酶体途径这一观点引起广泛关注，但在儿童白血病方面两者关系的研究较少。基于此，本研究探讨血清LDH、IGF-1、FN在ALL患儿中的变化及其预测预后的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选驻马店市中心医院2019年2月至2021年2月62例初诊ALL患儿(研究组)，另选58例同期健康体检正常者作为正常对照组。研究组男38例，女24例；年龄1～11(6.65±2.38)岁；白血病分型为B-ALL 35例，T-ALL 27例；按照危险度分层标准[7]低危18例，中危24例，高危20例。正常对照组男34例，女24例；年龄1～12(6.36±2.61)岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会获批，患儿家属已签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：年龄1～11岁；符合儿童ALL诊断标准[8]；入院前1个月未接受过任何ALL相关治疗；终点事件(死亡、失访)前在本院接受规律治疗及监测；随访资料充分，至少1 a随访数据。排除标准：其他严重疾病、肿瘤；有缺血性贫血；合并基础疾病、身体基础条件较差；因社会因素拒绝继续治疗；临床资料缺失；患儿依从性差。

1.3 研究方法(1)标本采集：所有研究对象于初诊时、治疗后在清晨空腹状态下抽取静脉血20 mL置于EDTA抗凝管，4 000 r·min-1离心5 min，将样本放于-80 ℃处保存。(2)检测方法：日本Sysmex CHEMIX-180全自动生化分析仪(西安明克斯检测设备有限公司)检测血清乳酸脱氢酶LDH水平；严格平衡饱和竞争放射免疫分析技术检测血清IGF-1水平，按试剂盒(天津九鼎医学生物工程有限公司)说明书由专人盲法双复管一次性测定；采用DXI-800全自动化学发光免疫分析仪(美国Beckman公司)和配套原装试剂，化学发光法检测血清FN水平。(3)预后情况：通过电话、门诊等方式进行随访，末次随访时间为2021年6月30日。所有ALL患儿以诱导缓解化疗后1 a为节点，1 a内死亡设为预后不良，存活设为预后良好。

1.4 观察指标(1)血清LDH、IGF-1、FN水平；(2)不同危险度分层ALL患儿初诊时血清LDH、IGF-1、FN水平；(3)治疗后不同预后ALL患儿血清LDH、IGF-1、FN水平，并分析上述指标预测预后不良的价值。

2 结果

2.1 血清LDH、IGF-1、FN水平研究组血清LDH、IGF-1、FN水平高于正常对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组LDH、IGF-1、FN水平比较

2.2 不同危险度分层ALL患儿血清LDH、IGF-1、FN水平就初诊时血清LDH、IGF-1、FN水平而言，低危组<中危组<高危组(P<0.05)。见表2。

表2 不同危险度分层ALL患儿血清LDH、IGF-1、FN水平比较

2.3 ALL患儿预后不良情况截止至2021年6月30日，共随访62例ALL患儿，随访率为100%。化疗后1 a内，预后良好47例，预后不良15例，预后不良率为24.19%。预后不良组血清LDH、IGF-1、FN水平均高于预后良好组(P<0.05)。见表3。

表3 不同预后ALL患儿血清LDH、IGF-1、FN水平比较

2.4 LDH、IGF-1、FN单独与联合预测预后不良ROC曲线ROC曲线结果显示：LDH、IGF-1、FN单独预测预后不良敏感度为80.0%、80.0%、100%，特异度为91.4%、91.4%、88.6%。 LDH、IGF-1、FN联合预测预后不良灵敏度为100%，特异度为91.4%。见表4。

表4 LDH、IGF-1、FN单独与联合预测预后不良ROC曲线

3 讨论

急性白血病是指一种造血干细胞在分化为淋巴细胞的过程中，在某一阶段发生分化阻滞、恶性增殖并抑制机体的正常造血能力，广泛浸润肝、脾、淋巴结等其他组织器官，造成造血系统恶性增生或相应组织器官病变，是中国儿童最常见的恶性肿瘤，其中65%～70%为ALL[9-10]。有研究表明，儿童ALL的发病与病毒因素、理化因素、遗传因素等有关，且近年有上升趋势，多以学龄前期或学龄期儿童为主，若不进行积极治疗，会对患儿身心健康造成严重影响，最终会因为生存时间短而导致死亡[11]。危险度分层诊断治疗以及具体的个体化治疗是目前ALL治疗最重要的原则[12]，可以有效地提高ALL患儿的长期生存率。因此，本研究选LDH、IGF-1、FN 3项指标，探讨其在不同危险度分层ALL患儿中的变化及其预测预后的价值。

LDH是机体一种重要的代谢酶，其同工酶有6种形式存在，主要通过参与人体中糖无氧酵解和糖异生而产生大量能量。LDH在人体各个细胞的细胞质内广泛存在，其中在肾和红细胞中的水平最高[13]。有研究报道，一般正常情况下，血浆中LDH水平很低，而当机体组织受损时，处于损伤细胞内的LDH就会释放入血，从而增加血清中LDH水平[14]。肿瘤患者中的肿瘤细胞增殖使得正常细胞遭到分解破坏，在释放LDH入血的同时，肿瘤细胞也会不断刺激LDH的表达，合成大量LDH。本研究结果显示，研究组血清LDH水平高于正常对照组，低危患儿初诊时血清LDH水平低于其他两类患儿，提示血清LDH水平可以反映ALL患儿肿瘤细胞增殖情况，原因可能是ALL患者体内的白血病细胞也具有肿瘤细胞特性，能够刺激LDH表达，合成大量的LDH。同时，ALL抑制机体正常造血及异常增殖的淋巴细胞浸润其他组织器官，损伤了组织细胞，导致血清中LDH水平升高。此外，冉玉等[15]研究表明LDH与ALL预后同样联系紧密，入院时检测到较高LDH患者的病死率高于较低者。本研究结果显示，LDH单独预测预后不良同样有一定价值，其AUC达到0.895。

IGF-1在正常细胞的增殖、多种恶性肿瘤的发生、发展过程等发挥了重要作用，并影响着肿瘤的生物学行为[16]。IGF-1可以在人体内多种组织、器官，包括造血细胞中合成、分泌[17]。本研究结果显示，研究组血清IGF-1水平高于正常对照组，低危患儿初诊时血清IGF-1水平低于其他两类患儿，提示血清IGF-1水平有调控细胞的增殖与凋亡作用，可能是IGF-1具有强的有丝分裂原性和抗凋亡活性，并且能通过肿瘤细胞自分泌或旁分泌产生，促进肿瘤细胞分化、生长。通过对IGF-1评估ALL患儿预后不良情况进行研究，发现其预测预后不良敏感度和AUC均较高，提示IGF-1可用于ALL患儿预后评估。

铁是机体内许多蛋白质的关键辅助分子，而这些蛋白是细胞行使基本代谢活动和特有功能的关键[18-19]，因此，铁代谢的平衡对于机体的健康至关重要。张灿等[20]研究表明，铁超载可促进白血病细胞生长，抑制其凋亡，铁剥夺促进其凋亡。本研究结果显示，研究组血清FN水平高于正常对照组，低危患儿初诊时血清FN水平低于其他两类患儿，提示血清FN水平可以反映细胞铁代谢水平。此外，本研究结果显示，FN评估ALL患儿预后不良中，敏感性、AUC均较高，提示IGF-1对ALL患儿预后判断意义重大。另外，本研究通过对3项生物标志物单独、联合预测，发现当3项指标联合时其预测预后不良AUC更大，提示联合应用对ALL患儿预后判断具有重要指导意义。

综上，LDH、IGF-1、FN可用于ALL患儿危险度分层及预后评估，血清LDH、IGF-1、FN水平随着患儿病情严重程度而升高，且在预测预后不良中，敏感性、特异性、准确性均较高，对ALL患儿预后判断具有重要指导意义。但可能因本研究样本容量较小，统计分析结果可能存在偏差，后续还需进一步展开大样本研究加以验证。