N-乙酰半胱氨酸对肝脏保护作用的研究进展*

N-乙酰半胱氨酸(NAC)最早在治疗扑热息病中毒时就已经显示出其对肝脏具有保护作用。近年来，随着研究的不断深入，人们发现NAC对多种肝脏疾病均具有一定的改善作用。其作为细胞内还原性谷胱甘肽(GSH)的前体，具有抗氧化、抗凋亡、抑制炎性介质释放、调节细胞代谢等作用

。根据这个独特作用优势，NAC在肝脏相关疾病的治疗中越来越受到关注。本文通过查阅文献，将NAC治疗多种肝病的保护作用进行收集整理，现综述如下。

1 药理作用机制

NAC为半胱氨酸的N-乙酰化衍生物，是由L-半胱氨酸加上乙酰基形成，化学式为C5H8NO3S，有类似蒜的臭味。其作用机制如下：①因分子中含有巯基(-SH)，可捕获未成对电子，清除氧自由基(ROS)，通过自身-SH的氧化来还原生物大分子中的二硫键(-S-S-)，起到拮抗氧化的作用；②补充细胞内源性GSH，增强细胞解毒功能；③通过增加体内一氧化氮(NO)的生物利用度，发挥NO生理效应，增加血管供氧量，抑制炎性因子的释放；④改善线粒体三羧酸循环中游离脂肪酸诱导的肝细胞线粒体自噬功能缺陷，减轻肝细胞炎症的症状；⑤在细胞的凋亡、坏死过程中发挥一定的作用

。目前众多研究表明NAC对肝脏细胞具有保护作用

，其注射液和口服制剂被用于治疗对乙酰氨基酚使用过量所致的肝脏毒性损伤。因此NAC不仅能改善肝毒性损伤，还对一系列肝脏疾病具有显著的疗效。

2 NAC对肝脏的保护作用

2.1 脂肪性肝病(FLD) FLD由于多种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多产生的肝脏病变，是一种常见肝脏疾病。目前，FLD发病率正不断升高，发病年龄也日趋年轻化，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝脏疾病。现有的研究结果显示，NAC对多种脂肪性肝病都有一定的防治作用。

2.1.1 酒精性肝病(ALD) ALD是因为长期大量饮酒导致的肝脏疾病。其初期常表现为FLD，进而可能发展成酒精性肝炎、肝纤维化(HF)、肝硬化，甚至可能进展为肝癌，严重危害到人们的健康。核转录因子-κB(NF-κB)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是重要的炎性因子，田苗苗等

通过测定急性酒精性肝损伤大鼠肝脏中NF-κB的表达及血清中TNF-α的含量，发现NAC对NF-κB、TNF-α的表达均有明显的抑制作用，说明其能有效缓解肝脏炎症反应。同时，NAC作为小分子，容易进入细胞内成为GSH的合成前体，促进肝细胞内GSH合成，减少乙醇在肝细胞中产生大量ROS，保持机体抗氧化系统平衡，从而增强机体抗氧化能力。王福根等

通过建立酒精性肝损伤大鼠模型，发现NAC能被作为NO的供体降低巨噬细胞的活性，抑制促炎因子释放，因此其对酒精性肝损伤模型大鼠的炎症因子释放有明显的抑制作用。时代音等

使用NAC对急性酒精性肝损伤大鼠进行灌胃，通过检测大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平，发现NAC干预组大鼠的ALT和AST水平明显低于乙醇模型组，表明NAC能显著减轻乙醇引起的肝损伤；其主要通发挥抗炎及抗凋亡作用，从而缓解由乙醇引起的毒性作用。因此，NAC主要通过其抗氧化、减少炎性因子的释放起到治疗作用。

2.1.2 代谢相关脂肪性肝病(MAFLD) MAFLD是一种排除过量饮酒和其他明确损肝因素的系统性代谢肝病，其主要特征表现为肝脏中脂肪过多积聚引起的肝细胞损伤和炎症。2020年4月国际肝病专家小组从诊断标准、范围出发将非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)更名为MAFLD。史婷婷等

发现NAC可以通过抑制NF-κB和TNF-α的表达，从而明显改善大鼠肝脏病理脂肪变性及炎症程度，起到对MAFLD的治疗作用。在此基础上，周红萍等

为了改善NAC起效慢、生物利用度低的缺点，通过对mi RNA进行靶基因预测，筛选得到脂蛋白脂酶(Lpl)、固醇调节元件结合蛋白(Srebp1)和CCAAT增强子结合蛋白α(C/EBP-α)这三个与血脂紊乱密切相关的靶基因。随后，把NAC和具有良好的吸附性及生物相容性的药用活性炭结合形成N-乙酰半胱氨酸活性炭缓释微囊(ACNAC)，ACNAC干预后，发现其能上调Lpl表达水平，下调Srebp1和C/EBP-α表达水平，对MAFLD起到较好地保护作用。此外，Khoshbaten等

随访30例接受NAC治疗的MAFLD患者，发现其在接受NAC治疗3个月后，ALT、AST水平显著降低。上述研究说明 NAC 能显著改善肝细胞内脂质沉积，改善脂质代谢，减轻肝细胞损伤。因此NAC可以改善MAFLD引起的肝损伤，对MAFLD的治疗有积极的作用。

2.2 肝性脑病(HF) HF是一个病理生理的过程，是由各种致病因子所导致的肝内结缔组织的异常增生，肝硬化是其病理发展结局。发现NAC干预可以明显降低HF模型大鼠的死亡率，提高肝组织内超氧化物歧化酶活性，抑制丙二醛含量，同时也可抑制平滑肌肌动蛋白与热休克蛋白的表达，减轻肝组织胶原沉积以及纤维化，提示NAC通过抑制肝星状细胞(HSC)活化及其胶原生成来逆转实验性HF，同时对已形成的大鼠肝硬化也具有良好的治疗作用。赵宗豪等

用CCl4建立大鼠HF模型，研究结果发现NAC干预组大鼠的HF评分明显低于模型组；其次，模型组大鼠有大量HSCs活化，而NAC干预组活化的HSCs数量显著减少。肝脏炎症可以激活肝脏中的库普弗细胞，使之释放大量细胞因子和活性氧，这些细胞因子和活性氧进一步激活了HSCs，使之合成大量的细胞外基质，最终导致HF乃至肝硬化的形成。NAC治疗组大鼠HSCs活化显著减少，提示NAC可能是通过抑制HSCs的激活，从而缓解大鼠HF。彭土生等

采用NAC治疗慢性乙型肝炎导致的HF，发现慢性乙型肝炎患者体内氧化应激水平升高，体内抗氧化物减少，有严重的肝损伤及HF，在接受NAC治疗12个月之后，患者体内血清透明质酸、层黏蛋白、Ⅳ型前胶原、Ⅲ型前胶原等指标均有明显下降，上述症状均得到了较大的改善，表明NAC对由慢性乙肝引起的HF有显著的疗效。吴加元等

连续4周注射NAC后，观察小鼠局部及系统性免疫细胞髓源抑制细胞(MDSCs)的变化，表明NAC可能通过调控MAFLD小鼠体内MDSCs的异常聚积，能有效抑制肝脏中纤维化相关蛋白——α-平滑肌肌动蛋白的表达，从而缓解HF。此外， Nissar等

使用了硫代乙酰胺和CCl4诱导建立的HF模型，证实NAC在治疗硫代乙酰胺和CCl4诱导的HF中有较好的治疗效果。HF发生机制复杂，主要与HSC、氧化应激、相关蛋白等诸多因素密切相关

，而NAC可通过抑制HSC的活化及相关纤维化蛋白的表达，降低氧化应激水平，起到缓解肝脏纤维化的作用。

2.6 药物性肝损伤(DILI) DILI是指药物在治疗剂量使用时，因药物本身/其代谢产物或个人特殊体质等因素引起的肝脏损害。临床上引起肝损伤的药物主要包括抗生素、中草药和膳食补充剂，他们的滥用均有可能导致DILI，严重者会引起继发性肾、脑功能损伤、急性肝衰竭(ALF)，甚至死亡

。近年来由于滥用处方药或非处方药，导致DILI发病率逐渐有所增加，超过50%的ALF是由药物引起的，在美国，每年1 600～2 000人患ALF，目前DILI发病机制等还存在诸多未知，还没有特效治疗方法

。Moosa Muhammed等

通过静脉注射NAC来治疗抗结核DILI，研究表明NAC可通过抑制肝细胞和线粒体膜的损伤和凋亡，起到治疗DILI的功效。Eroglu等

通过对化疗性肝损伤患者注射NAC，发现体内ALT和γ-谷氨酰转移酶指标显著下降，提示具有缓解肝损伤作用。总之，NAC对于药物引起的肝毒性具有一定的治疗疗效。

2.4 肝癌 肝癌主要由乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、寄生虫、反复的结石、中毒、乙醇等因素引起的肝脏恶性病变。目前大量基础研究认为，缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)可通过多途径直接或间接促进肿瘤细胞的侵袭及转移

。多项研究表明抑制HIF-1α基因的表达或活化可以有效抑制多种肿瘤的血管生成和肿瘤细胞的增殖

。王涛等

通过培养人肝癌细胞(HepG2)细胞，发现在低氧+NAC环境下凋亡抑制基因、血管内皮生长因子(VEGF)和HIF-1α基因表达均得到抑制，提示NAC可改善低氧引起的肝细胞死亡，并可有效抑制肿瘤细胞的增殖。此外，Lin等

在研究Toll样受体2(2TLR2)活性防御肝癌发生的机制时发现，使用NAC预处理的TLR2缺陷型小鼠可以减轻其肝癌的发生和发展。另外，Shimamoto等

通过切除部分肝的小鼠进行实验，发现NAC抑制3-吲哚甲醇促进的谷胱甘肽-S-转移酶胎盘形式阳性灶等结果，表明NAC对肝癌有一定的治疗作用。上述研究说明NAC可通过下调特定基因的表达或促进GSH的合成起到有效抑制肝癌的作用。

记录每组鸡的存栏、记录每组产蛋枚数、称每日每组蛋重、记录每组鸡的采食量、记录每天的鸡舍内温度和湿度、蛋鸡的体况粪便情况记录、记录白皮蛋、破损蛋。计算产蛋率、平均日采食量、日平均蛋重、料蛋比等。

2.5 肝功能衰竭 肝功能衰竭是指肝细胞受到剧烈损害，使机体的代谢功能的临床综合征。朱婷等

选取126例乙型肝炎病毒感染引起的肝功能衰竭患者，采取综合治疗措施而不使用谷胱甘肽制剂，并在NAC给药45 d后，发现ALT、AST、血清总胆红素、白蛋白和凝血酶原活动度指标较治疗前均有明显改善。此外，李凤英

用NAC注射液治疗慢性乙型肝炎引起的肝功能衰竭，发现治疗组血清总胆红素水平、凝血酶原活动度与对照组相比均有明显增加，表示其具有良好的治疗效果。黄梦姗

在临床上通过对重症肝病患者注射NAC，发现其能明显改善症状，促进肝细胞的恢复，降低因肝功能衰竭的死亡率。肝功能衰竭主要因为患者体内GSH合成跟不上消耗，而NAC主要通过促进GSH合成，进而改善肝损伤；同时，NAC通过抑制诱导型NO合成酶表达，纠正过量NO生成，保护肝细胞，加强NO生物利用度，推动微循环中血液对氧的携带与释放，阻止细胞坏死程度进一步加深。综上，NAC对肝功能衰竭在临床治疗方面有显著的改善作用。

2.3 病毒性肝炎 病毒性肝炎是一组由多种肝炎病毒引起的以肝细胞变性、坏死和凋亡为主要病变的传染病。其临床表现多为食欲不振、恶心、上腹部不适、肝区疼痛和乏力。大部分患者出现慢性病毒性肝炎病变，继而逐步发展成肝硬化，甚至形成肝癌。黄劲松等

对慢性重型病毒性肝炎患者注射NAC，观察患者症状情况和肝功能变化，发现NAC可以缓解患者乏力、纳差、恶性等症状，这是因为NAC可以在体内转化为还原性GSH，补充体内还原性GSH的不足，从而起到抗炎及抑制肝细胞坏死的作用。潘红英等

通过采用EILSA来分析重肝患者的血清白细胞介素-18、γ-干扰素、NO和可溶性细胞间黏附分子-1水平表达，通过分析比对，发现NAC干预后的四项指标明显下降。因此NAC对重型病毒性肝炎患者具有明显的治疗功效，通过减轻肝脏的损伤提高病毒性肝炎的治疗存活率。

橡胶粉密度较小，在搅拌和振捣过程中容易出现上浮现象，导致浆体表面析出均匀分布的黑点。添加适量的增稠剂能提高浆体的粘度，减少橡胶粉上浮。同时由于成品纤维为束状结构，为使纤维在搅拌过程中均匀分散，其掺入速度应得到有效控制。从而使两种材料在基体中分布趋于均匀、连续。具体的试验步骤为：先取部分胶凝材料及石英砂进行搅拌混合，而后倒入一定量的水和减水剂的混合溶液；在快速搅拌过程中再逐步添加纤维；最后将剩余的材料全部掺入进行搅拌，直至充分均匀。

复杂山地发育的干扰波类型多种多样，需要针对不同地方的干扰波发育情况制定有针对性的压制措施；针对山地地区复杂的地形和地质特点，进行针对地质目标的观测系统设计；优选激发耦合条件，不能片面强调激发点位的均匀性，井深的选取应主要以岩性的变化为选取标准；勘探区是否适合采用可控震源激发，在实际生产中必须通过试验，根据勘探区的实际情况确定。新型震源技术的应用，是保证山地地震野外资料数据采集完整性的有效手段之一。

3 小结

NAC作为一种具备广泛的药理作用、研究较为深入、有较大应用范围的药物，其对消化系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿系统疾病，特别是肝病具有良好治疗效果。然而在其应用过程中也存在一些不良反应，主要包括恶心、呕吐、腹泻等。但NAC在诸多疾病领域具有显著的疗效、安全性好、性价比较高等特点使其具有极大的市场潜力。虽然NAC在肝脏疾病治疗中效果明显，其主要通过在肝脏内合成GSH，来消除过量ROS，维持氧化应激水平稳定，达到增强解毒功能；同时伴随着调节特定靶点，如NAC可通过直接激活NF-κB信号通路增强TNF-α的表达，通过调节miRNA中与脂肪肝相关的Lpl、Srebp1、C/EBP-α三个靶基因的表达，下调HIF-1α能有效抑制survivin、VEGF等蛋白的表达等。同时NAC还可增加NO的生物利用度，来抑制炎性因子的释放，起到抗炎功效；增加线粒体ATP，维持细胞基本能量水平，抑制线粒体瞬时通透性孔道的开放，从而减少肝细胞的凋亡和坏死，达到治疗效果，但目前所做的研究尚未完全阐明清楚其保护作用，还需进一步挖掘深层次的作用机制。因此，如何运用现代技术手段，更进一步地发现出NAC的作用机制，将为NAC未来继续被开发利用开拓更广阔的应用前景。

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